Effect of a single dose of the interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab on inflammation and troponin T release in patients with non-ST-elevation myocardial infarction: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase 2 trial

Kleveland O, Kunszt G, Bratlie M, et al.
Eur Heart J 2016; published online ahead of print
 

Achtergrond

De prognose van ACS wordt geassocieerd met ontsteking [1]. IL-6 is een multifunctioneel cytokine met een opmerkelijk oorzakelijke rol in CAD, omdat IL-6 bijdraagt aan:

• Atherosclerotische plaque vorming en destabilisatie [2,3]
• Myocardiaal ischemie en reperfusie na letsel [4]
• Een verhoogde mortaliteit in ACS patiënten [1]
• Activatie van C-reactief proteïne, een voorspeller van slechte overleving van ACS patiënten [1,5]

Hoewel er enig bewijs is dat blokkade van de IL-6 signalering kan leiden tot anti-atv erogene effecten [6], zijn de effecten van IL-6 inhibitie op humane atherosclerotische aandoeningen na hervascularisatie nog onbekend.
Tocilizumab is een effectief en goed getolereerd gehumaniseerd IL-6R antilichaam dat gebruikt wordt in patiënten met autoimmuunziekte [7,8]. Deze zou ook effect kunnen hebben op een acute ontstekingsreactie bij ACS en TnT afgifte verminderen.
In deze gerandomiseerde, gecontroleerde trial werd het effect van kortdurende inhibitie van de IL-6 signalering met tocilizumab geëvalueerd in 117 patiënten met NSTEMI.
 
Belangrijkste resultaten

• De mediane oppervlakte onder de curve (AUC) van hoog-sensitief C-reactief proteïne tijdens hospitalisering was 2.1 keer hoger in de placebogroep ten opzichte van de tocilizumabgroep (4.2 versus 2.0 mg/L/h; p<0.001).
• De mediane AUC van hsTnT tijdens hospitalisatie was 1.5 keer hoger in de placebogroep ten opzichte van de tocilizumabgroep (234 versus 159 ng/L/h; p=0.007).
• De verschillen tussen de twee behandelgroepen werden voornamelijk gezien in patiënten die binnen 2 dagen na het krijgen van symptomen geïncludeerd waren en patiënten die behandeld zijn met PCI

IL-6 niveaus:

• Er was een aanzienlijke verhoging van IL-6 in de tocilizumabgroep welke aanbleef tijdens hospitalisatie
• Er was een milde, maar significante verhoging van IL-6 in de placebogroep
• De verschillen in verandering vanaf baseline tussen groepen onderling waren significant gedurende de gehele hospitalisatieperiode
• Verschillen van C-reactief proteïne waren omgekeerd gecorreleerd met veranderingen in IL-6, maar alleen in de tocilizumabgroep

Biochemische parameters:

• Het totale leukocytenaantal werd verhoogd in de placebogroep maar verlaagd in de tocilizumabgroep (van baseline 7.7 [10⁹/L] naar 4.4 op dag 3; P < 0.001), wat resulteerde in een significant verschil in verandering vanaf baseline tussen groepen onderling (p<0.001). Dit verschil werd voornamelijk gedreven door een verlaging van neutrofielenaantal in patiënten die tocilizumab kregen, maar deze waardes kwamen weer terug op normaal niveau tijdens langdurige follow-up
• Tijdens hospitalisatie waren er milde verschillen in verandering vanaf baseline tussen groepen onderling van alanine aminotransferase en totaal cholesterol, maar deze veranderingen waren niet zichtbaar tijdens langdurige follow-up

Conclusie

De kortdurende inhibitie van IL-6 met tocilizumab in 117 patiënten met NSTEMI zwakte de ontstekingsreactie af en primaire PCI-gerelateerde TnT afgifte. Dit suggereert dat er een link is tussen ontsteking en myocardiaal letsel in deze patiënten. Er waren geen belangrijke verontrustingen qua veiligheid.
Een verhoging van IL-6 is ook gezien in autoimmuunpatiënten die behandeld werden met tocilizumab. Dit is waarschijnlijk het gevolg van verminderde opruiming van IL-6 uit de circulatie, doordat de IL-6R interactie is geblokkeerd. Hierdoor is de IL-6R-gemedieerde IL-6 opruiming verminderd [9].
 
Vind deze publicatie online bij Eur Heart J
 

Referenties

1. Zamani P, Schwartz GG, Olsson AG, et al. Inflammatory biomarkers, death, and recurrent nonfatal coronary events after an acute coronary syndrome in the MIRACL study. J Am Heart Assoc 2013;2:e003103.
2. Yudkin JS, Kumari M, Humphries SE, et al. Inflammation, obesity, stress and coronary heart disease: is interleukin-6 the link? Atherosclerosis 2000;148:209–214.
3. Swerdlow DI, Holmes MV, Kuchenbaecker KB, et al. The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a Mendelian randomisation analysis. Lancet 2012;379:1214–1224.
4. Sawa Y, Ichikawa H, Kagisaki K, et al. Interleukin-6 derived from hypoxic myocytes promotes neutrophil-mediated reperfusion injury in myocardium. J Thorac Cardiovasc Surg 1998;116:511–517.
5. Castell JV, Gomez-Lechon MJ, David M, et al. Interleukin-6 is the major regulator of acute phase protein synthesis in adult human hepatocytes. FEBS Lett 1989;242:237–239.
6. Verma S, Li SH, Badiwala MV, et al. Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein. Circulation 2002;105:1890–1896.
7. Nishimoto N, Terao K, Mima T, et al. Mechanisms and pathologic significances in increase in serum interleukin-6 (IL-6) and soluble IL-6 receptor after administration of an anti-IL-6 receptor antibody, tocilizumab, in patients with rheumatoid arthritis and Castleman disease. Blood 2008;112:3959–3964.
8. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo controlled, randomised trial. Lancet 2008;371:987–997.
9. Nishimoto N, Terao K, Mima T, Nakahara H, Takagi N, Kakehi T. Mechanisms and pathologic significances in increase in serum interleukin-6 (IL-6) and soluble IL-6 receptor after administration of an anti-IL-6 receptor antibody, tocilizumab, in patients with rheumatoid arthritis and Castleman disease. Blood 2008;112:3959–3964.