Statin-associated side effects

Thomson PD, Panza G, Zaleski A, et al.
JACC 2016;67:2395-2410
 

Introductie

Statines zijn hydroxyl-methyl-glutaryl-coenzym A (HMG-CoA) reductase inhibitoren die goed verdraagzaam zijn maar geassocieerd zijn met verschillende statine-geassocieerde symptomen (SAS), zoals statine-geassocieerde spierklachten (SAMS), diabetes mellitus (DM) en klachten van het centrale zenuwstelsel (CNS). Het is niet duidelijk of de statines de directe oorzaak zijn van deze klachten. Ze resulteren echter wel vaak in een reductie of discontinuering van de therapie. De term SAS wordt bij voorkeur gebruikt, in tegenstelling tot de term statine-intolerantie, omdat veel patiënten met SAS wel lagere doseringen van statines kunnen verdragen. In een meta-analyse van 15 studies werd geconstateerd dat er een 45% en 15% verhoging van respectievelijk dood ongeacht de oorzaak en CVD events was, in patiënten die minder dan 80% van de voorgeschreven medicatie namen versus patiënten die meer therapietrouw waren [1]. Ook kunnen sommige patiënten de ene statine beter verdragen dan een andere statine.
 

Statine-geassocieerde spierklachten (SAMS)

SAMS zijn de meest voorkomende SAS en deze zijn beschreven in 10-25% van de statinebehandelde patiënten [2,3]. SAMS kunnen voor komen met en zonder creatine kinase (CK) verhogingen. Klachten variëren van myalgie tot aanzienlijke CK verhoging en/of klinische rhabdomyolyse. Er zijn verschillende definities voor SAMS geopperd [4-7], echter zijn deze handig in klinische trials om SAMS te kwantificeren maar niet in de klinische praktijk.
 

Diagnose van SAMS

De diagnose van SAMS is vaak subjectief voor zowel patiënt als arts, omdat er geen valide klinische testen of diagnostische criteria zijn. The National Lipid Association (NLA) stelde op basis van observationele studies, zoals de PRIMO en STOMP studies, een punten/scoresysteem voor [2,6,8]. Deze consensus beschrijft symptomen van SAMS als spierpijn en stijfheid (myalgie), krampen en slapheid. Symptomen zijn vaak bilateraal en komen voor in de grote spiergroepen. Krampen zijn daarentegen vaak unilateraal en komen voor in de kleine spieren van de hand en voet. Symptomen zijn frequenter in fysiek actieve patiënten [2]. Symptomen ontstaan vaak snel na het starten van therapie of na het verhogen van een dosering en SAMS moeten over het algemeen binnen weken van discontinuering van de therapie verdwenen of verminderd zijn. Er zijn meerdere klinische trials uitgevoerd om SAMS te identificeren, en deze illustreren de moeilijkheid om SAMS te herkennen [2,8-11]. Deze moeilijke herkenning belemmert ook de schatting van incidentie en prevalentie van SAMS.
 

SAMS risicofactoren  

Het risico op het krijgen van SAMS is verhoogd naarmate de statineserumconcentraties zijn verhoogd (zoals door een verhoogde dosering, aangetaste darmabsorptie, katabolisme of metabolisme) of de spiermassa minder is. Bovendien zijn ook het vrouwelijke geslacht, verhoogde leeftijd, fysieke invaliditeit en lagere BMI geassocieerd met een lager plasmavolume en gereduceerde spiermassa, welke ook risicofactoren zijn voor SAMS [12,13]. Ook middelen zoals alcohol hebben effect op de spieren en verhogen het risico op SAMS. Ernstige SAMS worden frequenter gezien bij simvastatine dan bij andere beschikbare statines. Daarom beveelt de FDA aan om niet hoger te gaan dan een 80 mg dosering [14].
 

Statine-geinduceerde necrotiserende autoimmune myopathie

De enige SAMS die niet direct verdwijnen na het stoppen van therapie zijn statine-geïnduceerde necrotiserende autoimmune myopathie (SINAM). Dit gaat gepaard met proximale spierslapheid, aanzienlijke verhoging in CK niveaus en blijvende symptomen en CK verhoging ondanks discontinuering van therapie [15]. De meeste patiënten hebben antilichamen tegen HMG-CoA, welke gedetecteerd kunnen worden met de “enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)” [16]. SINAM is geassocieerd met genotypes van het “human leukocyte antigen (HLA)” [17] en diagnose van SINAM is belangrijk omdat therapie kan voorkomen dat het progressief wordt, wat vaak resulteert in ernstigere en irreversibele spierslapheid.
 

Management van SAMS

Het management van mogelijke SAMS en andere SAS omvat de herbeoordeling van de baat van statines, het stellen van een tijdelijke diagnose, het uitsluiten van andere factoren, zelfzekerheid verwerven bij de patiënt, alternatieve statine en doseringen testen en het voorschrijven van alternatieve behandelstrategieën. CK-metingen kunnen handig zijn om een klinisch gevaarlijke spierschade uit te sluiten en om te helpen bij het stellen van een diagnose [9]. Het is belangrijk om andere mogelijke factoren te excluderen. De auteurs van dit paper vinden het belangrijk dat de patiënt overtuigd is van de extreme veiligheid en effectiviteit van statines en dat SAMS reversibel zijn wanneer gestopt wordt met de therapie, omdat veel patiënten zich zorgen maken over de bijwerkingen. Ook moet andere medicatie, die wellicht geen eerste keuze zijn, overwogen worden, zoals niacine [18].
 

Mogelijk mechanismen die SAMS veroorzaken

Statines inhiberen HMG-CoA reductase, een snelheidsbeperkend enzym van de mevalonaat pathway. Deze pathway genereert cholesterol, farnesyl pyrofosfaat (FPP) en geranylgeranyl pyrofosfaat (GGPP) [19]. FPP en GGPP kunnen een variatie van kleine guanosine trifosfaten (GTP)-bindende regulerende eiwitten activeren. Er zijn verschillende mechanismen voorgesteld die bijdragen aan SAMS. Zoals een verminderd sarcolemma of cholesterol in t-tubules, gemodificeerde fosfoinositide 3-kinase (PI3K)/AKT pathway en beschadiging van de mitochondriale functie [20-22].
 

Statines en diabetes mellitus

Er zijn tegenstrijdige resultaten beschreven door klinische trials over de relatie statinetherapie en diabetes mellitus (DM), maar resultaten waren beïnvloed door patiënten inclusiecriteria [23,24]. Twee meta-analyses rapporteerden beide een kleine verhoging van incidentie welke gerelateerd was aan statine behandeling, en 498 statine-behandelde patiënten zou 1 extra DM patiënt per jaar opleveren wanneer behandelt zou worden met intensieve therapie in plaats van medium therapie. Dit staat gelijk aan de preventie van 3.2 CVD events voor ieder nieuw geval van DM, wanneer intensieve statine therapie wordt gebruikt [25,26]. Het risico op het ontwikkelen van DM tijdens statine therapie staat gelijk aan de gebruikelijke DM risicofactoren, statine dosering en etniciteit [26].
De manier waarop het risico van DM verhoogd wordt door statine therapie is niet duidelijk, maar wel is bekend dat lagere cholesterol niveaus verkregen door statines, mogelijk een bijdrage leveren. Hoge serum cholesterolniveaus zijn geassocieerd met een verlaagd risico op DM. Opmerkelijk genoeg varieert de mate van LDL-C verhoging in FH patiënten tussen genotypes [27]. Patiënten met genetische defecten die de synthese van de LDL receptor blokkeren, hebben hogere LDL niveaus dan patiënten met een gesynthetiseerde maar defecte LDL receptor. Consistent met het concept dat een verhoogd LDL-C “beschermend” werkt tegen DM, is dat de prevalentie DM lager is in LDL receptor-negatieve patiënten, dan in patiënten met een aanwezige maar defecte receptor, dan in patiënten met apoB defecten. Net zo, is in een meta-analyse getoond dat 2 single nucleotide polymorfismen (SNP’s) in het HMG-COA reductase gen gecorreleerd zijn aan verminderde LDL-C niveaus en een verhoogd risico op DM [25].
 

Statine effecten op het centrale zenuwstelsel

Statines hebben mogelijk bijwerkingen op het bewustzijn. Er zijn studies die statine-geassocieerd geheugenverlies of dementie rapporteren, welke vaak verdween na het stoppen van de therapie [28]. Echter zijn het aantal rapporten klein, maar effecten op het geheugen kunnen eenvoudig gemist of verkeerd beoordeeld worden omdat ze het gevolg kunnen zijn van leeftijd of een andere aanwezige ziekte [29]. Het statine effect op bewustzijn is controversieel maar veel bewijsmateriaal die statines aan bijwerkingen linkt is er niet, vergeleken met deze die ondersteunen dat ze wel veilig zijn.
               

Mogelijke mechanismen waardoor statines effect kunnen hebben op het CNS

Statines kunnen direct of indirect effect hebben op het CNS. Direct door inhibitie van de cholesterol synthese en indirect door de interactie met andere moleculen die betrokken zijn bij het werkingsmechanisme van het bewustzijn. Directe inhibitie lijkt echter onwaarschijnlijk, omdat cholesterol een lage turnover heeft in het brein [30]. Omdat statines ook verschillen in de mate van lipofiel of hydrofiele eigenschappen, kunnen ze in meer of mindere mate de bloed-hersenbarrière passeren. Daarom is het effect van iedere statine afhankelijk van zijn eigen eigenschappen, alsmede van de dosering en duur van de behandeling.

 
Andere SAS

Na een Pubmed zoekvraag uit te voeren betreffende meta-analyses en reviews over statinegebruik, hebben de auteurs suggesties voor mogelijke andere statine-geassocieerde effecten. Deze includeren leverfalen, een verminderde nierfunctie, het scheuren van pezen, hemorragische stroke, lage testosteron niveaus, depressie, interstitiële longziekte en slaap.
 

Referenties

1. Chowdhury R, Khan H, Heydon E, et al. Adherence to cardiovascular therapy: a meta-analysis of prevalence and clinical consequences. Eur Heart J 2013;34:2940–8.
2. Bruckert E, Hayem G, Dejager S, et al. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage
statin therapy in hyperlipidemic patients–the PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther 2005;19:403–14.
3. Cohen JD, Brinton EA, Ito MK, et al. Understanding Statin Use in America and Gaps in Patient
Education (USAGE): an internet-based survey of 10,138 current and former statin users. J Clin
Lipidol 2012;6:208–15.
4. Pasternak RC, Smith SC Jr., Bairey-Merz CN, et al. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. J Am Coll Cardiol 2002;40: 567–72.
5. Mancini GB, Tashakkor AY, Baker S, et al. Diagnosis, prevention, and management of statin adverse effects and intolerance: Canadian Working Group Consensus update. Can J Cardiol 2013;29:1553–68.
6. Rosenson RS, Baker SK, Jacobson TA, et al. An assessment by the Statin Muscle Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol 2014;8:S58–71.
7. Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J 2015;36: 1012–22.
8. Parker BA, Capizzi JA, Grimaldi AS, et al. Effect of statins on skeletal muscle function. Circulation 2013;127:96–103.
9. Taylor BA, Lorson L, White CM, et al. A randomized trial of coenzyme Q10 in patients with confirmed statin myopathy. Atherosclerosis 2015;238:329–35.
10. Buettner C, Rippberger MJ, Smith JK, et al. Statin use and musculoskeletal pain among adults with and without arthritis. Am J Med 2012;125: 176–82.
11. Ganga HV, Slim HB, Thompson PD. A systematic review of statin-induced muscle problems in clinical trials. Am Heart J 2014;168:6–15.
12. Schech S, Graham D, Staffa J, et al. Risk factors for statin-associated rhabdomyolysis. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007;16:352–8.
13. Banach M, Rizzo M, Toth PP, et al. Statin intolerance - an attempt at a unified definition. Position paper from an International Lipid Expert Panel. Expert Opin Drug Saf 2015;14: 935–55.
14. FDA: Limit use of 80 mg Simvastatin. FDA Consumer Health Information, June 2011. U.S. Food and Drug Administration. 2011. Available at: http://www.fda.gov/downloads/ForConsumers/ConsumerUpdates/UCM257911. Accessed March
12, 2016.
15. Grable-Esposito P, Katzberg HD, Greenberg SA, et al. Immune-mediated necrotizing myopathy
associated with statins. Muscle Nerve 2010;41:185–90.
16. Mammen AL, Chung T, Christopher-Stine L, et al. Autoantibodies against 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase in patients with statin-associated autoimmune myopathy.
Arthritis Rheum 2011;63:713–21.
17. Mohassel P, Mammen AL. Statin-associated autoimmune myopathy and anti-HMGCR autoantibodies. Muscle Nerve 2013;48:477–83.
18. Canner PL, Berge KG, Wenger NK, et al. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients:
long-term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol 1986;8:1245–55.
19. Cao P, Hanai J, Tanksale P, et al. Statininduced muscle damage and atrogin-1 induction is the result of a geranylgeranylation defect. FASEB J 2009;23:2844–54.
20. Draeger A, Monastyrskaya K, Mohaupt M, et al. Statin therapy induces ultrastructural damage in
skeletal muscle in patients without myalgia. J Pathol 2006;210:94–102.
21. Hoffman EP, Nader GA. Balancing muscle hypertrophy and atrophy. Nat Med 2004;10:584–5.
22. Thompson PD, Parker B. Statins, exercise, and exercise training. J Am Coll Cardiol 2013;62:715–6.
23. Freeman DJ, Norrie J, Sattar N, et al. Pravastatin and the development of diabetes mellitus: evidence for a protective treatment effect in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation 2001;103:357–62.
24. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al., JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195–207.
25. Swerdlow DI, Preiss D, Kuchenbaecker KB, et al. HMG-coenzyme A reductase inhibition, type 2 diabetes, and bodyweight: evidence from genetic analysis and randomised trials. Lancet 2015;385:351–61.
26. Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a metaanalysis. JAMA 2011;305:2556–64.
27. Besseling J, Kastelein JJ, Defesche JC, et al. Association between familial hypercholesterolemia and prevalence of type 2 diabetes mellitus. JAMA 2015;313:1029–36.
28. Wagstaff LR, Mitton MW, Arvik BM, et al. Statin-associated memory loss: analysis of 60 case reports and review of the literature. Pharmacotherapy 2003;23:871–80.
29. Evans WJ, Cannon JG. The metabolic effects of exercise-induced muscle damage. Exerc Sport Sci Rev 1991;19:99–125.
30. Dietschy JM, Turley SD. Thematic review series: brain lipids. Cholesterol metabolism in the central nervous system during early development and in the mature animal. J Lipid Res 2004;45:1375–97.