Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Langere termijnbehandeling met statine goed verdragen en effectief in HeFH kinderen

Langslet G et al., J Clin Lipidol. 2016

A 3-year study of atorvastatin in children and adolescents with heterozygous familial hypercholesterolemia

 
Langslet G, Breazna A, Drogari E.
Journal of Clinical Lipidology 2016. Published online: June 7, 2016
 

Achtergrond

Individuen met de autosomale dominante lipidenstoornis familiaire hypercholesterolemia (FH) hebben verminderde klaring van LDL-c uit de circulatie, en daarom verhoogd LDL-c, als gevolg van mutaties die interfereren met het LDL-receptormetabolisme [1,2]. Ongeveer 1 op de 200-250 mesnen in de meeste populaties hebben heterozygote FH (HeFH) [3]. In aanvulling op het hogere risico op coronaire hartziekte (CHD) geassocieerd met FH [3-5], is van kinderen met FH aangetoond dat ze een grotere carotis intima media-dikte hebben dan hun onaangedane siblings [6,7].
 
Vroege CHD kan worden voorkomen met vroege interventie met cholesterolverlagende behandeling, met name statines, en er is enig bewijs beschikbaar over de veiligheid en effectiviteit van statines in jonge patiënten is beschikbaar. Statines zijn echter niet op de langere termijn geëvalueerd in kinderen, en hoewel statines nu worden overwogen in kinderen met HeFH jonger dan 10 jaar, hebben maar weinig hun gebruik in deze leeftijdsgroep onderzocht.
 
Deze 3-jaar durende open-label, multicenter, prospectieve studie die ~250 deelnemers includeerde van 6-15 jaar, met genetisch bevestigd HeFH en LDL-c>4.0 mmol/L (154 mg/dL) evalueerde de langere termijn effectiviteit en veiligheid, en bepaalde de impact op groei en ontwikkeling. Deelnemers van 6 tot <10 startten behandeling met atorvastatine 5 mg/dag en ouderen met 10 mg/dag, en doseringen werden getitreerd op basis van de LDL-c doelstelling van <3.35 mmol/L (<130 mg/dL). Deelnemers werden verdeeld op basis van Tanner stadium 1 (TS1) en stadium (TS>2). 27.3% van de deelnemers was tussen de 6 en 8 jaar oud, en 51.7% was jonger dan 10 jaar bij baseline. Gemiddelde duur van behandeling was 1085 dagen (IQR: 1035-1099).
 

Belangrijkste resultaten

  • Gemiddelde LDL-c was verlaagd met ~35% vanaf maand 1 in alle groepen, met een verdure daling tot ~45% in maand 3, met weinig verschil tussen de gehele groep en TS 1 of >2. LDL-c niveaus bleven vervolgens op dit niveau tot maand 30.
  • 52% van de deelnemers jonger dan 10 bereikte het LDL-c target van <3.35 mmol/L in maand 3. Het doel werd bereikt door >50% gedurende de hele studie.
  • Gemiddelde procentuele dalingen vanaf baseline in totaal cholesterol, non-HDL-c en apoB in maand 36/vervroegd stoppen waren vergelijkbaar voor deelnemers met TS1 en TS>2.
  • Verschillende effecten warden gezien voor TS1 en TS>2 voor HDL-c niveaus vanaf baseline tot maand 36/vervroegd stoppen (1.1% daling vs. 1.6% stijging) en triglyceriden (grotere gemiddelde procentuele daling in TS>2: -7.76 vs. -0.70% in TS1, maar baseline TG levels waren hoger in TS>2 : 0.980 vs. 0.880 mmol/L).
  • De algemene incidentie van bijwerkingen door alle oorzaken (AEs) was erg vergelijkbaar in beide TS categorieën (81.3% in TS1 vs. 79.5% in TS>2).
  • 21 patiënten (7.7%) rapporteerden ernstige AE (14 TS1, 7 TS>2). 6 deelnemers (2.2%) stopten als gevolg van behandeling-gerelateerde AEs.
  • Er werd geen bewijs gezien van een dosis-gerelateeerde stijging van de algemene incidentie van AEs of het stoppen/dosisreductie van de studiemedicatie.
  • Creatine kinase >2xULN kwam vaker voor in TS>2 (12.9%) dan in TS1 (4.4%).

Conclusie

Deze 3-jaar durende studie liet zien dat atorvastatine goed werd verdragen en effectief was in zeer jonge patiënten met HeFH. Er werd geen aanleiding gezien te denken dat atorvastatinetherapie enig klinisch relevant effect had op groei en ontwikkeling, aangezien de TS verschuiving zoals gezien in de studie consistent was met het normale traject, en de gemiddelde lengte van zowel mannelijke als vrouwelijke deelnemers paste op de sekse-specifieke WHO hoogte-bij-leeftijd grafieken.
Het LDL-c verlagende effect was vergelijkbaar in beide categorieën op basis van TS, of in deelnemers van <10 vs >10 jaar oud. Het EAS consensus statement over FH en de klinische richtlijn van de Amerikaanse NLA bevelen aan dat lipidenverlagende therapie overwogen moet worden in kinderen, naast leefstijlveranderingen, en zou moeten worden gestart vanaf 8-10 jarige leeftijd. Hoewel deze studie geen actieve comparator benutte, suggereren de data dat atorvastatine 5-40 mg effectief is en kan worden gebruik in kinderen vanaf de leeftijd van 6 jaar.
 
Vind dit artikel online op J Clin Lipidology
 

Referenties

1. Hopkins PN, Toth PP, Ballantyne CM, Rader DJ. Familial hypercholesterolemias: prevalence, genetics, diagnosis and screening recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J Clin Lipidol. 2011;5(3 Suppl):S9-17.
2. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SEet al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J., 2013;34(45):3478-3490a
3. Wiegman A, Gidding SS, Watts GF, t al. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J. 2015;36:2425-2437.
4. Mortality in treated heterozygous familial hypercholesterolaemia: implications for clinical management. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Atherosclerosis. 1999;142(1):105-112.
5. Mundal L, Sarancic M, Ose L, et al. Mortality among patients with familial hypercholesterolemia: a registry-based study in Norway, 1992-2010. Journal of the American Heart Association.  2014;3(6):e001236. 6. Goldstein JM. The Metabolic Basis of Inherited Diseases: McGraw-Hill Information Services; 2001.
7. Wiegman A, de Groot E, Hutten BA, et al. Arterial intima-media thickness in children heterozygous for familial hypercholesterolaemia. Lancet. 2004;363(9406):369-370.
8. Kusters DM, Wiegman A, Kastelein JJ, Hutten BA. Carotid intima-media thickness in children with familial hypercholesterolemia. Circ Res. 2014;114(2):307-310.