Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Wel of niet screenen op FH in de kindertijd: inzichten uit een systematisch review

Lozano et al., JAMA 2016

Lipid Screening in Childhood and Adolescence for Detection of Familial Hypercholesterolemia
Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force

 
Lozano P, Henrikson NB, Dunn J, et al.
JAMA. 2016;316(6):645-655.
 

Achtergrond

Familiaire hypercholesterolemie (FH) wordt gekenmerkt door zeer hoge totaal cholesterol of LDL-c concentraties vroeg in het leven, welke vervolgens geassocieerd zijn met een verhoogd CV risico en sterfte, met name in de leeftijd van 20 toto 29 jaar [1,2]. Screenen op FH en lipidenverlagende behandeling geven in de kindertijd zou het toekomstige CV risico in deze patiënten kunnen verminderen, maar de US Preventive Services Task Force (USPSTF) beveelt desondanks geen routinematige screening aan voor enige lipidenstoornis, als gevolg van gebrek aan bewijs voor het nut [3]. De beschikbare gegevens werden nu systematisch beoordeeld voor de USPSTF.
27 artikelen voldeden aan inclusie- en kwaliteitscriteria en werden in dit systematisch review geïncludeerd, dat beoogde de evidence te evalueren ten aanzien van voor- en nadelen van screenen op heterozygote FH en het behandelen van kinderen en adolescenten. Acht kernvragen werden geformuleerd, maar voor enkele werden geen studies geïdentificeerd die probeerden die vraag te beantwoorden.  
 

Belangrijkste resultaten

  • De diagnostische opbrengst van FH screening werd gerapporteerd als 1.3 gevallen per 1000 gescreenden in het CARDIAC project en 4.8 gevallen per 1000 in een Deense studie [4,5].
  • De voordelen van behandeling van FH in kinderen en adolescenten zijn onderzocht in 13 studies, waarvan 8 statinetrials waren. LDL-c dalingenvan 20-40% werden gerapporteerd, inclusief dosis-responsrelaties voor pravastatine en rosuvastatine [6,7]. Studies van niet-statinemedicatie in kinderen en adolescenten met FH meldden LDL-c dalingen variërend van 10% met colesevelam tot 38% met ezetimibe monotherapie [8-11].
  • Mogelijke schade van statinetherapie in jongeren werd geëvalueerd in 13 studies. Er werd geen ernstige of permanente schade van statines gemeld in FH patiënten en statines werden doorgaans goed getolereerd [6,12-15]. Een studie rapporteerde 10.3% lagere dehydroepiandrosteronsulfaat-niveaus in statinebehandelde mannen bij 10-jaars follow-up, waarvan het klinische belang onbekend is.
  • Mogelijke schade van FH behandeling met andere middelen: cholestyramine en colestipol waren geassocieerd met lagere vitamine D en foliumzuur-concentraties ten opzichte van placebo, en homocysteïne was hoger in kinderen die cholestyramine kregen [8,9]. Er waren geen opmerkelijke laboratoriumafwijkingen geassocieerd met colesevelam, en ezetimibe monotherapie was niet geassocieerd met ernstige bijwerkingen of met verschillende frequenties van nadelige events ten opzichte van een controlegroep [11].
  • Er is geen bewijs beschikbaar over de voor- of nadelen van FH screening in de kindertijd, noch over het verband tussen FH screening in de kindertijd en het uitstellen of verminderen van de incidentie van hyperlipidemie, atherosclerose, myocardinfarct of stroke later in het leven.
  • Er zijn geen data beschikbaar die de langetermijnvoordelen of -nadelen evalueren van het starten van leefstijlmodificaties en/of lipidenverlagende therapie in de kindertijd.

Conclusie

Dit systemische review laat zien dat screenen op FH in de kindertijd leidt tot de identificatie van ongediagnosticeerde FH casus. Er werd geen direct bewijs gevonden voor de relatie tussen screenen en FH uitkomsten in de kindertijd en volwassenheid. Beschikbare data suggereren dat lipidenverlagende behandeling van kinderen met FH verbetert lipidenniveaus tot wel 50%, met weinig aanwijzingen voor schade. Diverse belangrijke vragen rondom FH screening blijven nog onbeantwoord als gevolg van gebrek aan data, zoals ten aanzien van langetermijngebruik en uitkomsten op de lange termijn van behandeling van kinderen.
 

Redactioneel commentaar [16]

Lipidenscreening in de kindertijd en bij adolescenten wordt aanbevolen door diverse associaties als strategie om FH te identificeren. “Hoewel FH asymptomatisch is in jongeren, is er steeds meer bewijs dat wanneer dit onbehandeld blijft, heterozygote FH geassocieerd is met een hoger risico op vroege atherosclerotische cardiovasculaire ziekte (ASCVD), zodat tot wel 25% van de vrouwen en 50% van de mannen vroege hartziekte zullen doormaken. Echter, veel kinderen en volwassenen met FH, die het risico lopen vroege ASCVD te krijgen, blijven ongediagnosticeerd.” Pediatrische lipidenscreening kan bovendien ook andere lipidenstoornissen identificeren, zoals gecombineerde dyslipidemie die vaak in verband staat met obesitas en een genetische aanleiding kan hebben.
“Er zijn steeds meer aanwijzingen die suggereren dat adolescentie een kritische periode is in ontwikkeling van atherosclerose. Atherosclerose in de kindertijd wordt gekarakteriseerd door subklinische arteriële verdikking en vasculaire dysfunctie maar weinig calcificatie; zelfs in hoogrisico jongeren met obesitas en diabetes, is de gemiddelde coronaire artericalciumscore lager dan 10. Dus, jongere leeftijd bij start en langere duur van behandeling met geneesmiddelen zijn geassocieerd met een betere CIMT bij 10 jaar follow-up, zoals werd gedemonstreerd door de observatie dat er geen verschil was in de snelheid van stijging van CIMT tussen jongeren die voor FH werden behandeld in vergelijking met hun broertjes of zusjes zonder FH.” Studies die CIMT in jongeren onderzochten, hebben niet de uitkomsten meegenomen.
Mogelijke schade geassocieerd met screening voor dyslipidemie in de kindertijd kan voortkomen uit overdiagnose, omdat het volgen van lipidenlevels tot in volwassenheid imperfect is, en niet alle jonge mensen met een geïsoleerde lipidenstijging ASCVD zullen ontwikkelen. Nadelige effecten kunnen bovendien eventuele angst in de familie omvatten, en kosten van vervolgtesten en behandeling, en kosten/lasten voor de patiënt, ouder, clinicus en gezondheidszorg. Langetermijn-RCT die de kosteneffectiviteit van uiteenlopende benaderingen voor lipidenscreening en behandeling in de kindertijd bestuderen, ontbreken. Bovendien, “nadelige langetermijneffecten van lipidenverlagende behandelbenaderingen in kinderen en adolescenten blijven onbepaald en de risico-voordeel-ratio van langermijngebruik van deze medicaties moet grondig worden geëvalueerd in langere termijn-studies.”
De auteurs concluderen: “De USPSTF erkennen terecht dat ‘klinische besluiten meer overwegingen behelzen dan op basis van bewijs alleen.’. Daarom, wanneer RCT data van hoge kwaliteit ontbreken, moeten clinici zo goed mogelijk de beschikbare data benutten om redelijke conclusies te trekken die besluitvorming kunnen informeren voor hun patiënten en hun families.
 
Vind dit artikel online op JAMA
 

Referenties

1. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. BMJ. 1991;303(6807):893-896.
2. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Mortality in treated heterozygous familial hypercholesterolaemia: implications for clinical management. Atherosclerosis. 1999;142(1):105-112.
3. US Preventive Services Task Force. Screening for lipid disorders in children: US Preventive Services Task Force recommendation statement. Pediatrics. 2007;120(1):e215-e219.
4. Cottrell L, John C, Murphy E, et al. Individual-, family-, community-, and policy-level impact of a school-based cardiovascular risk detection screening program for children in underserved, rural areas: the CARDIAC Project [published online June 5, 2013]. J Obes. doi:10.1155/2013/732579.
5. Skovby F, Micic S, Jepsen B, et al. Screening for familial hypercholesterolaemia by measurement of apolipoproteins in capillary blood. Arch Dis Child. 1991;66(7):844-847.
6. Knipscheer HC, Boelen CC, Kastelein JJ, et al. Short-term efficacy and safety of pravastatin in 72 children with familial hypercholesterolemia. Pediatr Res. 1996;39(5):867-871.
7. Avis HJ, Hutten BA, Gagne C, et al. Efficacy and safety of rosuvastatin therapy for children with familial hypercholesterolemia. J AmColl Cardiol.2010;55(11):1121-1126.
8. Tonstad S, SivertsenM, Aksnes L, et al. Low dose colestipol in adolescents with familial hypercholesterolaemia. Arch Dis Child. 1996;74(2):157-160.
9. Tonstad S, Knudtzon J, SivertsenM, et al. Efficacy and safety of cholestyramine therapy in peripubertal and prepubertal children with familial hypercholesterolemia. J Pediatr. 1996; 129(1):42-49.
10. Stein EA, Marais AD, Szamosi T, et al. Colesevelam hydrochloride: efficacy and safety in pediatric subjects with heterozygous familial hypercholesterolemia. J Pediatr. 2010;156(2):231-236.
11. van der Graaf A, Cuffie-Jackson C, Vissers MN, et al. Efficacy and safety of coadministration of ezetimibe and simvastatin in adolescents with heterozygous familial hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol. 2008;52(17):1421-1429.
12. Harris RP, Helfand M,Woolf SH, et al; Methods Work Group, Third US Preventive Services Task Force. Current methods of the US Preventive Services Task Force: a review of the process. Am J Prev Med. 2001;20(3)(suppl):21-35.
13. de Jongh S, Ose L, Szamosi T, et al; Simvastatin in Children Study Group. Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with simvastatin. Circulation. 2002;106(17):2231-2237.
14. Stein EA, Illingworth DR, Kwiterovich PO Jr, et al. Efficacy and safety of lovastatin in adolescent males with heterozygous familial hypercholesterolemia: a randomized controlled trial. JAMA. 1999; 281(2):137-144.
15. Wiegman A, Hutten BA, de Groot E, et al. Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;292(3):331-337.
16. Urbina EM, de Ferranti SD. Lipid Screening in Children and Adolescents. JAMA. 2016;316(6):589-591.