Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Grote meta-analyse toont unieke associatie tussen CETP locus en statine-geïnduceerde HLD-c verhoging

Postmus I, et al. BMJ 2016

Meta-analysis of genome-wide association studies of HDL cholesterol response to statins

 
Postmus I, Warren HR, Trompet S, et al.
J Med Genet 2016; published online ahead of print
 

Achtergrond

Statines verlagen het LDL-c niveau, maar zorgen daarnaast ook voor een matige HDL-c verhoging van 4-10% [1,2]. Verschil in HDL-c verhoging na statine therapie kan gedeeltelijk verklaard worden door genetische variatie, omdat genetische varianten van CETP de niveaus van HDL-c en het risico op coronaire hartziekte kunnen beïnvloeden.
 
In deze meta-analyse van genoom-brede associatiestudies (GWAS) zijn datasets van gerandomiseerde studies en cohortstudies van het grote ‘genomic investigation of statin therapy’ (GIST) consortium geanalyseerd, om te onderzoeken of bepaalde genetische loci effect hebben op statine-geïnduceerde veranderingen van het HDL-c niveau.
 

Belangrijkste resultaten

  • Deel 1 meta-analyse (16.769 patiënten): van het hele genoom waren 3 SNP’s in het CETP locus (Chr. 16) significant gerelateerd met een statine-geïnduceerde HDL-c respons (P<5*10-8). De meest significante associatie was met de SNP rs247616 (MAF=0.324; β=0.011; SE=0.002; P=5.95*1010). Deze bevinding suggereert dat dragers van het ‘minore allel’ van deze SNP, met een 1.1% (≈0.046 mmol/L) grotere response in HDL-c per allel op statines reageren, vergeleken met niet-dragers.
  • Deel 2 meta-analyse (10.951 patiënten): met een selectie van 123 SNP’s werden de uitkomsten van de ‘stadium 1 analyse’ bevestigd (rs247616: MAF=0.327; β=0.005; SE=0.001; P=1.59*105).
  • Uit een interactieanalyse om confounding te excluderen bleek dat de genetische effecten van CETP op baseline HDL-c niveaus slechts gedeeltelijk bijdragen aan het effect van statine-geïnduceerde HDL-c verhoging: uit een interactieanalyse van de rs247616 SNP met randomisatie naar statine of placebo toonde dat gebruik van statines het genetische effect beïnvloed e (P-interactie = −3.52*103; β=0.007; SE=0.002).
  • 78 varianten waarvan bekend is dat deze geassocieerd zijn met HDL-c niveaus, werdengetest voor hun associatie met statine-geïnduceerde HDL-c respons: rs3764261 (CETP) was de enige genetische variant met een significante associatie.
  • Deze 78 varianten werden gebruikt in een ‘joint analysis’, waaruit bleek dat aanleg voor een hoog HDL-c gehalte geassocieerd was met een statine-geïnduceerde HDL-c respons: een 2.9% fractionele verhoging (β=0.029, SE=0.003, p=1*10-19).
  • Er werd een conditionele analyse van Chr. 16 uitgevoerd om te bepalen of de CETP regio meer dan 1 onafhankelijk signaal van associatie bevatte. Dit toonde slechts 1 overgebleven SNP in het model: de hoofd SNP rs247616 binnen het CETP locus (joint P waarde = 9.96*1010; joint β=0.0104).
  • Verklaarde variantie: uit genoom-brede data van de ASCOT-UK dataset bleek dat de erfelijkheid van de variantie (trait heritability) van HDL-c respons op statines h2=17.8%, SE=0.154, P=0.125 was. De variantie die verklaard werd door alleen de hoofd CETP SNP rs247616 was 0.04% in de ASCOT-UK (P=0.38) en 0.01% in CARDS (P=0.54).
 

Conclusie

In een grote meta-analyse van genoom-brede associatiestudies naar statine-geïnduceerde HDL-c verhoging, was CETP het enige locus waarin natuurlijke genetische variaties significant geassocieerd waren met een substantiële HDL-c verhoging na statinebehandeling. Dit farmacogenetische effect was onafhankelijk van de associatie van CETP met baseline HDL-c niveaus.
 
Vind deze publicatie online op BMJ
 

Referenties

1. McTaggart F, Jones P. Effects of statins on high-density lipoproteins: a potential contribution to cardiovascular benefit. Cardiovasc Drugs Ther 2008;22:321–38.
2. Nicholls SJ, Tuzcu EM, Sipahi I, et al. Statins, high-density lipoprotein cholesterol, and regression of coronary atherosclerosis. JAMA 2007;297:499–508.
3. Willer CJ, Schmidt EM, Sengupta S, et al. Discovery and refinement of loci associated with lipid levels. Nat Genet 2013;45:1274–83.
4. Boekholdt SM, Sacks FM, Jukema JW, et al. Cholesteryl ester transfer protein TaqIB variant, high-density lipoprotein cholesterol levels, cardiovascular risk, and efficacy of pravastatin treatment: individual patient meta-analysis of 13,677 subjects. Circulation 2005;111:278–87.