Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

GLP1 analoog met langere halfwaardetijd is non-inferieur aan placebo

Marso SP, et al, NEJM, 2016

Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes

 
Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al.; SUSTAIN-6 Investigators.
N Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print]
 

Achtergrond

Recente trials toonden een klinische cardiovasculair (CV) voordeel aan in patiënten met type 2 diabetisch (T2DM) en hoog-risico op CV events, die behandeld werden met een natrium-glucosetransporter 2 inhibitor (empagliflozin) of een glucagon-like peptide 1 (GLP-1) analoog (liraglutide) [1,2].
Semaglutide is een GLP-1 analoog met een langere halfwaardetijd van ongeveer 1 week. Dit maakt een subcutane dosering van 1x in de week mogelijk [3]. Regelgeving wijst erop om de veiligheid met betrekking op CV events te bepalen voor nieuwe T2DM middelen, om op deze manier overmatige CV risico uit te sluiten.
 
De ‘Preapproval trial to evaluate cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects with type 2 diabetes’ (SUSTAIN-6) studie had daarom als doel om de niet-inferioriteit van semaglutide te bepalen, ten opzichte van placebo, met betrekking tot CV veiligheid in patiënten met T2DM.
De SUSTAIN-6 studie was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gestuurde studie met parallel groepen die verzameld werden op 230 plekken in 20 landen. Er werden 3297 patiënten met T2DM, een HbA1c ≥7% en ≥50 jaar oud met CV ziekte, chronisch hartfalen of chronische nierziekte gerandomiseerd. Geïncludeerde patiënten waren niet behandeld met een dipeptidyl-peptidase 4 (DPP4) inhibitor, met een GLP1 receptor agonist of insuline anders dan basaal of een mix binnen 30/90 dagen voor screenen. Patiënten werden behandeld met 0.5 of 1.0 mg 1x per week subcutane semaglutide of hetzelfde volume placebo.
 

Belangrijkste resultaten

  • Op baseline hadden 2735 (83%) van de patiënten een CV event meegemaakt (inclusief chronische nierziekte stadium 3 of hoger), 1940 patiënten (58.8%) hadden een CV event meegemaakt zonder chronische nierziekte, 353 (10.7%) hadden alleen chronische nierziekte en 442 (13.4%) hadden zowel een CV ziekte als nierziekte.
  • Tijdens de 104 weken lang durende behandeling en een daaropvolgende 5 weken lange follow-up, kwam het samengestelde eindpunt ‘eerste tijdspunt van CV mortaliteit, niet-fatale myocardinfarct (MI) of niet-fatale stroke’ voor in 108 van de 1648 (6.6%) patiënten van de semaglutide groep en in 146 van de 1649 (8.9%) van de placebogroep (HR 0.74; 95% CI: 0.58-0.95, P<0.001 voor niet-inferioriteit, P=0.02 voor superioriteit).
  • MI kwam voor in 2.9% van de semaglutide patiënten en in 3.9% van de placebo patiënten (HR 0.74, 95% CI: 0.51-1.08, P=0.12), niet-fatale stroke in 1.6% vs. 2.7% van de respectievelijk semaglutide vs. placebo behandelde patiënten (HR 0.61, 95% CI: 0.39-0.99, P=0.04) en het risico op overlijden was 2.7% vs. 2.8% in respectievelijk de semaglutide vs. placebogroep (HR 0.98, 95% CI: 0.65-1.48, P=0.92).
  • Er was geen verschil in risicoreductie van het primaire eindpunt of de componenten tussen beide semaglutide doseringen.
  • Op week 104 was het geglyceerde hemoglobine niveau met 1.1% en 1.4% verlaagd voor patiënten die respectievelijk 0.5 en 1.0 mg semaglutide ontvingen. In de placebogroep was het gemiddelde niveau met 0.4% verlaagd in beide groepen (P<0.001 voor beide dosisvergelijkingen semaglutide vs. placebo).
  • Het lichaamsgewicht was verminderd met 3.6 en 4.9 kg voor respectievelijk 0.5 en 1.0 mg semaglutide behandelde patiënten. Dit was -0.7 en -0,5 kg in de placebogroepen (P<0.001 voor beide vergelijkingen).
  • Diabetische retinopathie complicaties kwamen voor in 3.0% van de semaglutidegroep en in 1.8% van de placebogroep (HR 1.76, 95% CI: 1.11-2.78, P=0.002). Nieuwe of verslechterende nefropathie kwamen voor in 3.8% van de patiënten uit de semaglutide groep en in 6.1% van de placebogroep.
  • De gemiddelde systolische bloeddruk (SBP) was, vergeleken met de placebogroep, 1.3 mmHg (P=0.10) en 2.6 mmHg (P<0.001) lager in patiënten die respectievelijk 0.5 en 1.0 mg semaglutide kregen.
  • De gemiddelde hartslag was, vergeleken met de placebogroep, 2.0 bpm en 2.5 bpm hoger in patiënten die respectievelijk 0.5 en 1.0 mg semaglutide kregen (P<0.001 voor beide vergelijkingen).
  • Gastro-intestinale events kwamen vaker voor in de semaglutidegroep dan in de placebogroep (50.7 en 52.3% voor respectievelijk 0.5 en 1.0 mg semaglutide en 35.7 en 35.2% voor beide placebogroepen). De meeste events waren mild of matig in de eerste 30 weken.
  • Discontinuering van therapie als gevolg van bijwerkingen kwam vaker voor in de semaglutidegroep. De frequentie ernstige events was lager in de semaglutidegroep.
 

Conclusie

Semaglutide is niet-inferieur aan placebo. Semaglutide behandelde patiënten hadden een significant lager risico op het primaire samengestelde eindpunt ‘CV mortaliteit, niet-fatale MI of niet-fatale stroke’. Dit werd gedreven door een significante verlaging van de frequentie niet-fatale stroke en de niet-significante verlaging in niet-fatale MI. Beide semaglutide doseringen resulteerden in eenzelfde risicoreductie.
 
Met uitzondering van retinopathiecomplicaties had semaglutide een vergelijkbaar veiligheidsprofiel als dat van andere GLP-1 receptor agonisten.
 
Vind deze publicatie online op NEJM
 

Referenties

1.  Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117-28.
2.  Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 311-22
3.  Lau J, Bloch P, Schäffer L, et al. Discovery of the once-weekly  glucagon-like  peptide-1  (GLP-1)  analogue  semaglutide.  J Med Chem 2015;58:7370-80.