Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Vele mechanistische routes leiden tot verstoorde bloeddrukregulatie, volgens genetische studie

Surendran P et al., Nat Genet 2016

Trans-ancestry meta-analyses identify rare and common variants associated with blood pressure and hypertension

 
Surendran P, Drenos F, Young R et al.,
Nat Genet. 2016 Sep 12. doi: 10.1038/ng.3654. [Epub ahead of print]
 

Achtergrond

Ondanks de prevalentie en bekende verbanden met een hoger risico op uiteenlopende CV aandoeningen, is weinig bekend over specifieke causale varianten en pathways die resulteren in hoge bloeddruk (BP).
Genome-wide association studies (GWAS) hebben meer dan 67 genetische regio’s geïdentificeerd die met BP of hypertensie (HTN) geassocieerd bleken. De meeste van deze varianten komen vaak voor (minor allelfrequentie [MAF] ≥ 0.05), zijn gelokaliseerd in introns of intragene regio’s, en ze verklaren niet meer dan ongeveer 2% van de variantie van de eigenschap. Deze zoektochten hebben weinig inzicht opgeleverd in causale allelen en genen. Laag-frequente (0.01 < MAF < 0.05) of zeldzame (MAF ≤ 0.01) single nucleotide varianten (SNVs) hebben mogelijk grotere fenotypische effecten dan veelvoorkomende SNVs en kunnen daarom meer licht schijnen op de ontbrekende erfelijke verbanden.
Dit is de grootste meta-analyse die totdusver is uitgevoerd, met data van ~350 000 individuen, om nieuwe coderende varianten en loci die BP eigenschappen en HTN beïnvloeden, te identificeren. De Exome chip werd gebruikt, welke ~240 0000 met name zeldzame en laagfrequente varianten bevat.
 

Belangrijkste resultaten

  • Genotypering van 192763 individuen van 51 studies in een SNV discovery-opzet onthulde 51 genoomregio’s met genoombrede significantie voor een associatie met ten minste één van de vier geteste BP eigenschappen: SBP, DBP, polsdruk (PP) en HTN.
  • In een onafhankelijke replicatie dataset van 18 studies, werden 81 SNVs geselecteerd voor een verband met DBP (30), SBP (26), PP (19) of HTN (6) als primaire eigenschap (gedefinieerd als die met de kleinste associatie-P-waarde in een van de database analyses).
  • Toepassing van formele replicatiecriteria op deze 81 SNVs gaf 17 SNV-BP associaties. In aanvulling hierop, werden 13 SNV associaties geïdentificeerd met genoombrede significantie in de gecombineerde meta-analyses (discovery en replicatie).
  • Vier loci hadden een genoombreed significant verband met HTN, evenals met DBP en SBP en één locus was geassocieerd met zowel SBP als PP.
  • Van de 25 coderende varianten die in de discovery-gegevens waren opgepikt, werd van 6 voorspeld dat ze een schadelijk effect hebben in bekende BP loci, waarvan ten minste vijf consistents zijn met een coderende causale variant.
  • Op basis van de identificatie van de 30 nieuwe loci die geassocieerd zijn met BP traits, en nieuw ontdekte SNVs op 4 loci en 5 op bekende loci, nam het percentage verklaarde variantie van de eigenschap toe tot 3.38%, 3.41% en 2.08% voor respectievelijk SBP, DPB en PP.
  • Drie gewogen genetische risicoscores (GRSs) werden opgesteld op basis van bekende nieuw ontdekte SBP/DBP/PP varianten om de impact van BP varianten op een brede range aan CV eindpunten/traits te bepalen. 10 mmHg stijging van SBP (OR: 1.39), DBP (OR: 1.62) en PP (OR: 1.70) waren alle positief en significant geassocieerd met CHD risk, evenals het risico op ischemische stroke (respectievelijke ORs 1.93, 2,81 en 2.12).
  • Er waren geen overtuigende aanwijzingen voor een effect van de BP-geassocieerde varianten op lipidenniveaus, BMI, taille-heup-ratio-gecorrigeerde BMI, lengte, eGFR of HF.

Conclusie

Deze grote genetische studie naar bloedruk identificeerde nieuwe veelvoorkomende varianten met een klein effect op BP traits, evenals sommige van de eerste zeldzame varianten met een sterk effect (>1.5 mmHg) die een robuuste associatie lieten zien met BP-eigenschappen in de algemene bevolking. De bevindingen suggereren dat bloeddrukregulatie in de algemene bevolking via verschillende mechanismen tot monogenetische stoornissen van de bloeddruk kunnen leiden. Deze data vergroten de variantie in de eigenschappen met 1.3% voor SBP, 1.2% voor DBP en 0.93% voor PP. Bovendien heeft deze studie enkele zeldzame mis-sense varianten geïdentificeerd als kandidaatgenen die verder onderzoek verdienen.
 
Vind dit artikel online op Nature Genetics