Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Nieuwe lipidenverlagende middelen – een doorbraak in cholesterolbehandeling?

20 okt. 2016 - nieuws


Dr. Jeanine Roeters van Lennep (ErasmusMC, Rotterdam) gaf een kort overzicht van de lipidenverlagende middelen die op de markt zijn, of nog in de pijplijn zitten. Dit bestond uit antisense oligonucleotiden, cholesterylestertransferproteïne (CETP)-remmers en PCSK9 antilichamen. Ze toonde de meest recente resultaten van behandeling met de in Nederland goedgekeurde PCSK9 antilichamen. 

Antisense oligonucleotiden zijn ontworpen voor APO B, ApoC3 en Apo(a), waarvan de laatste twee genoemde nog in klinische fase zitten. Het APO B antisense oligonucleotide mipomersen is door de FDA goedgekeurd, maar wordt nog niet in Nederland gebruikt. Studies met de CETP-remmers torcetrapib, dalcetrapib en evacetrapib zijn tot dusver zonder positief resultaat uitgevoerd. CETP-remmers verhogen HDL-c niveaus. Het is tot dusver niet duidelijk of er toekomst is voor CETP-remmers voor lipidenbehandeling. Een studie met anacetrapib loopt nog (REVEAL) en wordt volgend jaar gesloten. Ook de studie met de ‘Nederlandse trots’ TA-8995 is nog in gang (TULIP). En zo zijn er nog heel wat andere middelen die op de markt of in ontwikkeling zijn en lipidenverlagend werken: MTP inhibitors, Apo-A1 mimetica, visolie/omega 3 vetzuren, RNA-remmers van PCSK9, PCSK9 vaccinaties, ATP-citraat lyase, ANGPTL3 antilichamen, PPAR-delta antagonisten en gentherapie.

De tot dusver meest recente en succesvolle lipidenverlagende middelen op de markt zijn volledig humane PCSK9 antilichamen. PCSK9 zorgt ervoor dat de LDL receptor wordt afgebroken in het lysosoom, waardoor het niet meer gerecycled terugkomt op het celoppervlak en er minder LDL afgebroken kan worden. Tot zover zijn er studies met de PCSK9 antilichamen evolocumab, alirocumab en bococizumab uitgevoerd in heterozygote familiaire hypercholesterolemie (FH) patiënten (RUTHERFORD, Tesla, ODYSSEY, FH1/2, SPIRE-FH), homozygote FH-patiënten (Tesla), statine intolerante patiënten (GAUSS3, ODYSSEY alternative) en CVD-patiënten (Fourier, ODYSSEY outcome, SPIRE-2 CV outcome). De effecten zijn voor ieder middel gelijk, het effect tussen homo- en heterozygote FH-patiënten is alleen anders. Behalve een lichte verhoging op de al zeer matige frequentie van neurocognitieve aandoeningen (0.7%), zijn er geen significante bijwerkingen van PCSK9 antilichamen waargenomen.

Evolocumab en alirocumab zijn sinds dit voorjaar beschikbaar op de Nederlandse markt en de eerste resultaten met Nederlandse patiënten zijn nu bekend. Deze middelen worden vergoed voor hypercholesterolemiepatiënten die maximaal getolereerde dosering statine en ezetimibe krijgen. Primaire preventie betreft hetero- of homozygote FH-patiënten (LDL-c >2.5 mmol/L), secundaire preventie (LDL-c >1.8 mmol/L) is onder andere voor statine-intolerante patiënten met CV events.
Hobbels die bij het gebruik van deze middelen worden ervaren zijn onder andere dat de antilichamen alleen door internisten en cardiologen mogen worden voorgeschreven, dus geen fellows vasculaire geneeskunde of verpleegkundig specialisten, dat de zorgverzekeraar een verkeerde versie van het formulier of met minuscule ‘fouten’ afwijst, dat de patiënt ten minste drie verschillende statines geprobeerd moet hebben om als statine-intolerant te boek te gaan, en dat ezetimibe-intolerantie volgens de zorgverzekeraar niet bestaat.
 
De patiënten zijn over het algemeen niet bang voor het prikken, maar zij ervaren wel weerstand tegen de lange halfwaardetijd van het middel, de beperkte opgedane ervaring, en de eventuele bijwerkingen waarover zij onder andere op internet lezen. Roeters van Lennep ziet met name FH-patiënten op haar poli en merkte op dat zij, in tegenstelling tot de gepubliceerde klinische studies, opmerkelijk meer patiënten in de PCSK9 antilichaamgroep heeft met griepachtige verschijnselen (11% vs. 3.4% in studies). Lipidenwaardes daalden effectief, waarbij zelfs patiënten werden gezien met extreem lage LDL-c waardes na behandeling. Om te verifiëren of deze extreem lage waardes geen effect hadden op de productie van cortisol, testosteron, estradiol en vitamine E, werden de hormoonconcentraties bepaald waarbij patiënten ingedeeld werden op LDL-c niveau. Er was geen verschil tussen de groepen. De extreem lage LDL-c waardes (<0.5 mmol/L) lijken dus geen effect te hebben op hormoonproductie. Of dit wel tot andere veranderingen leidt, moet blijken uit de langdurige follow-up van patiënten die behandeld worden met PCSK9-antilichamen. Roeters van Lennep merkte op “we zien ook homozygote FH-patiënten met een LDL-c onder de 0.5 mmol/L en deze patiënten zijn volledig gezond”. Wat te doen bij patiënten die een extreem lage LDL-c bereiken is dus nog niet duidelijk; voor het financiële plaatje zou het fijn zijn als de dosering of frequentie bij deze patiënten omlaag kan, maar men kan ook denken aan het verlagen van de statinedosering of helemaal niets doen. Om dit vraagstuk te beantwoorden is verdere follow-up nodig.

Tot slot onderstreepte Roeters van Lennep het belang van registratie van deze patiënten. De WCN (Werkgroep Cardiologische centra Nederland) wil in samenwerking met het IVG deze database gaan opzetten en hoopt per 2017 operationeel te zijn.

Uit de discussie kwam naar voren dat artsen zich toch vaak onder druk gezet voelen door patiënten die PCSK9 antilichamen voorgeschreven willen krijgen, terwijl het bij deze patiënten vaak niet noodzakelijk is. Roeters van Lennep zei: “het is onze verantwoordelijkheid om deze dure middelen aan de goede patiënten voor te schrijven op een verantwoorde manier.” (….) “Dat je het mag voorschrijven is zeker geen verplichting, we hebben immers de resultaten van de eindpuntstudies nog niet”.
 


Download het volledige verslag

14e IVG Symposium ‘back to the basics' - Meeting Impression

Download gratis het verslag van het IVG symposium om uit te printen of bijvoorbeeld te lezen op uw e-reader/tablet.