Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Mutatie in myosinegen verklaart vroege onset atriumfibrilleren

Gudbjartsson et al. en Nattel, Eur Heart J, 2016

Een loss-of-function mutatie in het myosinegen MYL4 is geïdentificeerd, die, in homozygote staat, volledig penetrant is voor vroeg optredend atriumfibrilleren.
In tot wel 30% van de AF gevallen kan geen predisponerende conditie worden ontdekt. Met name bij vroeg optredend AF wordt familiaire clustering gezien. Eerder studies hebben 33 zeldzame varianten en 14 genetische loci beschreven die geassocieerd waren met AF. De meeste van de zeldzame varianten zijn gelokaliseerd in ionkanaal-subunits en transcriptiefactoren.
 
Gebruikmakend van whole-genoomsequencing volgens een populatiebenadering in 8453 IJslanders, beoogden Gudbjartsson et al. sequentievarianten te vinden die in verband staan met vroege onset AF in 1799 mensen die een diagnose kregen voor hun 60e levensjaar (en niet aanwezig in 337453 controles). Ze vonden een frameshift deletie in het atriale myosine light-chain gen MYL4 (c.234delC) die associeerde met vroege onset AF in recessieve overervingsmodellen. Deze mutatie leidt tot truncatie van het gecodeerde eiwit.
 
Acht homozygote dragers van de variant hadden vroege onset AF (zes hadden de diagnose al op 30-jarige leeftijd, twee van hen als vijftiger), drie hiervan hadden een pacemaker nodig voor sick sinus syndroom, drie maakten een beroerte door in afwezigheid van niet-AF-risicofactoren, en één overleed plotseling.
Vroege echocardiogrammen lieten slechts linker atriale dilatatie zien in twee patiënten, terwijl latere echocardiogrammen ziekteprogressie lieten zien met linker atriale vergroting bij allen, milde ventriculaire dilatatie in 4/6 personen en verminderde ejectiefractie in 2. Deze bevindingen wijzen in de richting van atrium-selectieve abnormaliteiten geassocieerd met conductie-systeem ziekte, beroerte en uiteindelijk milde ventriculaire dysfunctie. De MYL4-mutatie lijkt daarom een nieuw ontdekte oorzaak van atriale cardiomyopathie te representeren.
 
Nattel speculeert over de betekenis van deze bevindingen. MYL4 codeert voor een myosine light chain proteïne, die, samen met de myosine heavy chain een belangrijke component vormt van de sarcomeer, die contractiele functie reguleert. Terwijl in utero zowel atriale als ventriculaire MYL4 expressie wordt gezien, komt MYL4 in volwassenen normaalgesproken alleen tot expressie in atria. Het wordt echter wel gezien in ventrikels van volwassenen met ventrikeldysfunctie, met name in verband met aangeboren hartziekte. Van expressie van MYL4 is beschreven dat het contractiele eigenschappen van cardiomyocyten vergroot. De enige in vivo studies tot op heden over MYL4 functie zijn uitgevoerd in zebravissen, waarin loss-of-functie van de ortholoog van MYL4 resulteerde in afwezigheid van sarcomeerfunctie en verlies van cardiale contractiliteit.
 
Een familie is recent beschreven waarin diverse leden een vroege AF diagnose kregen, en drager waren van een MYL4 mutatie. Aangedane familieleden lieten een verminderde atriale contractiele functie zien en tekenen van conductiesysteemziekte. Grote regio’s in het atrium lieten elektrische stilte zien en P-wave amplitude werd erg klein voorafgaand aan start van AF. Deze inzichten versterken het idee dat atriale cardiomyopathie een onderliggende pathofysiologie kan zijn in AF.
 
De atrium-specifieke contractiele functie van het MYL4-eiwit kan een atriale mechanistische afwijkingen in mutatiedragers verklaren, maar de oorsprong van de elektrofysiologische afwijkingen is onduidelijk. Van MYL4 dysfunctie wordt niet verwacht dat het de ventriculaire functie verstoort, en inderdaad, indien die überhaupt wordt gezien, is ventriculaire dysfunctie een milde en late manifestatie in MYL4-mutatiedragers. Dit doet vermoeden dat de elektrische afwijkingen het gevolg zijn van primaire atriale contractiele dysfunctie, in plaats van dat ze secundair aan hartfalen optreden. Door het beïnvloeden van de atriale cardiomyocyt ultrastructuur, en mogelijk door het verstoren van de integriteit van de macromoleculaire Z-disk structuur, kan MYL4 dysfunctie uiteindelijk elektrische functie beïnvloeden.
 
Ontdekkingen zoals de rol van MYL4 dysfunctie in AF heeft de potentie om risicovoorspellingen, preventie en management vooruit te brengen. De MYL4 atriale cardiomyopathy is een interessant voorbeeld van hoe een elektrische dysfunctie als gevolg van een primaire abnormaliteit in het contractiele apparaat cardiale fysiologie kan beïnvloeden. 
 

Bronnen

A frameshift deletion in the sarcomere gene MYL4 causes early-onset familial atrial fibrillation
Gudbjartsson DF, Holm H, Sulem P, et al., Eur Heart J published 14 October 2016, DOI: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehw379 ehw379
 
Close connections between contraction and rhythm: a new genetic cause of atrial fibrillation/cardiomyopathy and what it can teach us
Nattel S. Eur Heart J published 23 October 2016, 10.1093/eurheartj/ehw457