The Safety and Tolerability of CSL112, a Reconstituted, Infusible, Human ApoA-I, After Acute Myocardial Infarction - The ApoA-I Event Reduction in Ischemic Syndromes I (AEGIS-I Trial) 

Gepresenteerd op de AHA Scientific Sessions 2016 door: C. Michael Gibson, M.D., Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, VS
 
Een infundeerbare formule van humane apoA-I, CSL112, bleek cholesteroleffluxcapaciteit te vergroten op dosisafhankelijke wijze, terwijl het goed verdragen werd en de nier en lever niet negatief beïnvloedde.
 
CSL112 is een plasma-afkomstig apolipoproteïne A-I. ApoA-I is de primaire functionele component van HDL en het stimuleert snelle verwijdering van cholesterol uit plaque. CSL112 was dan ook ontworpen om snel cholesterol uit de arteriën te verwijderen en lesies met een ruptuurrisico te stabiliseren.
Na infusie produceert CSL112 een directe en robuuste stijging van cholesteroleffluxcapaciteit. Efflux is de eerste stap van reverse cholesteroltransport, het proces waarbij HDL overmatig cholesterol naar de lever transporteert om het uit het lichaam te verwijderen. De hypothese is dat CSL112 vroege recidief CV events na ACS zou kunnen verminderen.
 
Een enkele 80 mg/kg infusie van opnieuw opgelost ApoA-I liet een afname van de grootte van humane femorale plaquelipiden en macrofaagcontent van meer dan 50% zien in 5-7 dagen. Een eerdere formule van apoA-I was geassocieerd met een dosis-afhankelijke stijging van transaminase, gerelateerd aan de fosfatidylcholine-component. Een mogelijk risico op acute nierschade is gezien met andere infundeerbare middelen die veel sucrose bevatten. CSL112 bevat lage concentraties van beide van deze excipiënten. De hypothese is daarom dat infusie van apoA-I (CSL112), in aanvulling op standaardzorg in post-MI mensen geen klinisch significante verandering van lever- of nierfunctie geeft, in vergelijking met placebo.
 
AEGIS-I (Apo-I Event Reduction in Ischemic Syndromes-I) was een multicenter, placebogecontroleerde, dosis-range, gerandomiseerde fase 2b trial die het veiligheidsprofiel van CSL112 evalueerde, en het bracht de farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen in kaart in patiénten met een recent hartaanval (spontaan type 1 MI in afgelopen 7 dagen). 1258 patiënten werden gerandomiseerd naar ofwel 2 g CSL112, of 6 gram, of placebo, via wekelijkse transfusie voor vier opeenvolgende doseringen.
 
Het co-primaire veiligheidseindpunt was de incidentie van ofwel hepatotoxiciteit of niertoxiciteit tot aan het eind van de actieve behandelperiode (studiedag 29). Er werd geen statisch significant verschil gezien in het lever-veiligheidseindpunt met beide doses, ten opzichte van placebo (2g: 1.0% vs. 0.0%, P=0.12, 6g: 0.5% vs. 0.0%, P=0.50), noch in het nier-eindpunt (2g: 0.0% vs. 0.2%, P=0.50, 6g: 0.7% vs. 0.2%, P=0.62).
 
Een belangrijk secundair eindpunt was de tijd tot het eerste optreden van CV sterfte, hartaanval, ischemische beroerte, of ziekenhuisopname voor onstabiele angina vanaf het begin van de eerste infusie tot de laatste behandelde patiënt de studiedag 112 had volbracht. Wanneer data tot dag 112 werd beschouwd, liet de lage dosis geen verschil in het risico op MACE zien ten opzichte van placebo (HR: 1.12, 95%CI: 0.58-2.16), evenals de hoge dosis CSL112 (HR: 0.81, 95%CI: 0.40-1.64). Wanneer alle data tot het einde van de studie in overweging werden genomen, werd HR: 1.18 (95%CI: 0.67-2.05) gezien met de lage dosis en HR: 1.02 (95%CI: 0.57-1.80) met de hoge dosis.
 
Totale cholesteroleffluxcapaciteit was hoger na een infusie van CSL112 2 g (1.87 keer zo hoog) en CSL112 6g (2.45x), ten opzichte van een placeboinfusie (0.94). ABCA1-afhankelijke cholesterolefflux was ook hoger na de lage dosis (3.67x) en de hoge dosis (4.30x), ten opzichte van placebo (0.82x). ApoA-1 was 1.29 keer zo hoog met de lage dosis, en 2.06 keer met de hoge dosis (vs. 0.96x met placebo). HDL-c liet respectievelijk 1.09-voudige, 1.27-voudige en 0.97-voudige veranderingen zien na infusie.
 
Infusie met CSL112 na MI en contrast werd dus goed verdragen en heeft geen significant effect op de nier- en leverfunctie. CSL112 verhoogt de cholesteroleffluxcapaciteit op dosisafhankelijke wijze. Bepaling van de effectiviteit van CSL112 behoefte verdere evaluatie in een voldoende gepowerede fase III studie.
 
 
- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het AHA-congres verstrekte informatie –
 

Het AHA Journaal is mogelijk gemaakt dankzij een unrestricted grant van Amgen.