HDL mimeticum in ontwikkeling beïnvloedt HDL-c niveau, maar heeft geen effect op plaqueprogressie
Nieuws - 15 nov. 2016Impact of Infusion of an ApoA-I HDL Mimetic on Regression of Coronary Atherosclerosis in Acute Coronary Syndrome Patients: The MILANO-PILOT Study
Gepresenteerd op de AHA Scientific Sessions 2016 door: Stephen Nicholls, MBBS Ph.D., University of Adelaide; Royal Adelaide Hospital; South Australian Health and Medical Res Institute, Australia
Infusies met het in ontwikkeling zijnde MDCO-216, een HDL-mimeticum dat apoA-IMilano bevat, liet geen klinisch voordeel zien ten aanzien van coronaire ziekteprogressie in de MILANO-PILOT studie. Deze bevindingen hebben de Medicine’s Company ertoe doen besluiten om verdere ontwikkeling van dit middel stop te zetten.
Terwijl epidemiologische studies doen vermoeden dat HDL beschermt tegen cardiovasculaire ziekte, hebben studies die met farmacotherapie HDL verhogen niet geleid tot een daling van CV events. Een kleine vroege IVUS studie suggereerde dat infunderen van apoA-IMilano-bevattende HDL plaqueregressie stimuleert. In eerste instantie was het moeilijk om grote hoeveelheden hiervan voor klinisch gebruik te produceren. Recente inspanningen hebben voldoende productie echter mogelijk gemaakt om de ontwikkeling van dit nieuwe middel voort te zetten.
De MILANO-PILOT Trial (MDCO-216 Infusions Leading to changes in Atherosclerosis: a Novel therapy in development to improve cardiovascular Outcomes - Proof of concept IVUS, Lipids and Other surrogate biomarkers) Trial is een fase 2, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. 120 patiënten met een recent acuut coronair syndroom werden gerandomiseerd in 28 sites in 5 landen, om vijf 20 mg/kg wekelijkse infusies te ontvangen van MDCO-216 of placebo, in aanvulling op standaardtherapie voor post-ACS. Patiëntinclusie werd beëindigd in september 2016, en er werd een interimanalyse uitgevoerd. Patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 61.3 jaar, 19% had diabetes, en 47% werden behandeld met een statine bij presentatie.
HDL-c was significant verlaagd (-7.8%) in diegenen behandeld met MDCO-216, en gestegen in placebobehandelde patiënten (+8.0%, P<0.001). Apolipoproteïne A-I was ook lager in de MDCO-216 groep (-5.3%), ten opzichte van een stijging van 5.6% in de controlegroep (P<0.001). Er werden geen significante verschillen gezien tussen de behandelgroepen in LDL-c, vrij cholesterol, triglyceriden, apolipoproteíne B en hsCRP niveaus.
Het primaire effectiviteitseindpunt was de nominale verandering in PAV vanaf baseline, tot het eind van de studie. Mediane verandering in PAV was -0.8% (95%CI: -2.3 tot 0.2, P<0.001) in de placebogroep en -0.5% (-1.8 tot 0.5, P=0.11) in de MDCO-216 groep en er werden geen significante verschillen gezien tussen behandelingen (P=0.10).
Secundaire effectiviteitsparameters omvatten de nominale verandering in genormaliseerd totaal atheroma volume, over de gehele vaatlengte. Er werden geen significante verschillen (P=0.77) in TAV over de gehele vaatlengte gezien tussen de groepen (-6.9 mm3 (-17.5 tot 2.2, P<0.01) met placebo vs. -4.7 mm3 (-13.7 tot 1.7, P<0.01) met MDCO-216, noch in het 10-mm segment dat de grootste plaque burden bevat (-2.4 mm3 (-4.6 tot 1.3, P=0.04) met placebo vs. -2.4 mm3 (-7.0 tot 0.7, P=0.01). 67.2% van de patiënten die placebo ontvingen liet regressie zien, ten opzichte van 55.8% op MDCO-216, en 32.8% en 44.2% in de respectievelijke groepen lieten progressie zien (P=0.21).
In een verkennen analyse, werd een mogelijk effect van eerder statinegebruik verkend. In diegenen die in het verleden geen statine hadden ontvangen, was de mediane verandering in PAV -0.4% met placebo en -0.9% met MDCO-216. In patiënten met statinegebruik in het verleden, was de response in diegenen op placebo -1.9% en in diegenen op MDCO-216 -0.1%.
Wanneer gekeken wordt naar de procentuele verandering in HDL-c op verschillende tijdstippen na infusie, werd een initiële stijging gezien op dag 1 na MDCO-216, waarna een daling wordt gezien, van -3% op dag 8 tot -9 op dag 29. Met placebo werden dalingen van -5% en -1% gezien op dag 1 en 8, en stijgingen van ongeveer 3%, 2% en 4% op respectievelijk de dagen 15, 22 en 29.
Er werden geen significante verschillen gezien tussen behandelgroepen in het optreden van nadelige klinische events, met uitzondering van events van speciale interesse, zoals acuut nierfalen, infusiereactie, trombo-embolisch event, niet-infectieuze hepatitis, of leverafwijkingen die onderzoek vereisen (4.6% met placebo en 15.5% met MDCO-216, P=0.05).
Dus kan worden geconcludeerd dat de vijf MDCO-216 infusies goed verdragen werden en zoals verwacht HDL-c niveaus verlaagden na de infusie, maar het gaf geen significant effect op coronaire ziekteprogressie, zoals gemeten met IVUS. De bevindingen van deze pilotstudie leveren niet het bewijs dat nodig was om verder te gaan met ontwikkeling van MDCO-216.
- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het AHA-congres verstrekte informatie –
Gepresenteerd op de AHA Scientific Sessions 2016 door: Stephen Nicholls, MBBS Ph.D., University of Adelaide; Royal Adelaide Hospital; South Australian Health and Medical Res Institute, Australia
Infusies met het in ontwikkeling zijnde MDCO-216, een HDL-mimeticum dat apoA-IMilano bevat, liet geen klinisch voordeel zien ten aanzien van coronaire ziekteprogressie in de MILANO-PILOT studie. Deze bevindingen hebben de Medicine’s Company ertoe doen besluiten om verdere ontwikkeling van dit middel stop te zetten.
Terwijl epidemiologische studies doen vermoeden dat HDL beschermt tegen cardiovasculaire ziekte, hebben studies die met farmacotherapie HDL verhogen niet geleid tot een daling van CV events. Een kleine vroege IVUS studie suggereerde dat infunderen van apoA-IMilano-bevattende HDL plaqueregressie stimuleert. In eerste instantie was het moeilijk om grote hoeveelheden hiervan voor klinisch gebruik te produceren. Recente inspanningen hebben voldoende productie echter mogelijk gemaakt om de ontwikkeling van dit nieuwe middel voort te zetten.
De MILANO-PILOT Trial (MDCO-216 Infusions Leading to changes in Atherosclerosis: a Novel therapy in development to improve cardiovascular Outcomes - Proof of concept IVUS, Lipids and Other surrogate biomarkers) Trial is een fase 2, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. 120 patiënten met een recent acuut coronair syndroom werden gerandomiseerd in 28 sites in 5 landen, om vijf 20 mg/kg wekelijkse infusies te ontvangen van MDCO-216 of placebo, in aanvulling op standaardtherapie voor post-ACS. Patiëntinclusie werd beëindigd in september 2016, en er werd een interimanalyse uitgevoerd. Patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 61.3 jaar, 19% had diabetes, en 47% werden behandeld met een statine bij presentatie.
HDL-c was significant verlaagd (-7.8%) in diegenen behandeld met MDCO-216, en gestegen in placebobehandelde patiënten (+8.0%, P<0.001). Apolipoproteïne A-I was ook lager in de MDCO-216 groep (-5.3%), ten opzichte van een stijging van 5.6% in de controlegroep (P<0.001). Er werden geen significante verschillen gezien tussen de behandelgroepen in LDL-c, vrij cholesterol, triglyceriden, apolipoproteíne B en hsCRP niveaus.
Het primaire effectiviteitseindpunt was de nominale verandering in PAV vanaf baseline, tot het eind van de studie. Mediane verandering in PAV was -0.8% (95%CI: -2.3 tot 0.2, P<0.001) in de placebogroep en -0.5% (-1.8 tot 0.5, P=0.11) in de MDCO-216 groep en er werden geen significante verschillen gezien tussen behandelingen (P=0.10).
Secundaire effectiviteitsparameters omvatten de nominale verandering in genormaliseerd totaal atheroma volume, over de gehele vaatlengte. Er werden geen significante verschillen (P=0.77) in TAV over de gehele vaatlengte gezien tussen de groepen (-6.9 mm3 (-17.5 tot 2.2, P<0.01) met placebo vs. -4.7 mm3 (-13.7 tot 1.7, P<0.01) met MDCO-216, noch in het 10-mm segment dat de grootste plaque burden bevat (-2.4 mm3 (-4.6 tot 1.3, P=0.04) met placebo vs. -2.4 mm3 (-7.0 tot 0.7, P=0.01). 67.2% van de patiënten die placebo ontvingen liet regressie zien, ten opzichte van 55.8% op MDCO-216, en 32.8% en 44.2% in de respectievelijke groepen lieten progressie zien (P=0.21).
In een verkennen analyse, werd een mogelijk effect van eerder statinegebruik verkend. In diegenen die in het verleden geen statine hadden ontvangen, was de mediane verandering in PAV -0.4% met placebo en -0.9% met MDCO-216. In patiënten met statinegebruik in het verleden, was de response in diegenen op placebo -1.9% en in diegenen op MDCO-216 -0.1%.
Wanneer gekeken wordt naar de procentuele verandering in HDL-c op verschillende tijdstippen na infusie, werd een initiële stijging gezien op dag 1 na MDCO-216, waarna een daling wordt gezien, van -3% op dag 8 tot -9 op dag 29. Met placebo werden dalingen van -5% en -1% gezien op dag 1 en 8, en stijgingen van ongeveer 3%, 2% en 4% op respectievelijk de dagen 15, 22 en 29.
Er werden geen significante verschillen gezien tussen behandelgroepen in het optreden van nadelige klinische events, met uitzondering van events van speciale interesse, zoals acuut nierfalen, infusiereactie, trombo-embolisch event, niet-infectieuze hepatitis, of leverafwijkingen die onderzoek vereisen (4.6% met placebo en 15.5% met MDCO-216, P=0.05).
Dus kan worden geconcludeerd dat de vijf MDCO-216 infusies goed verdragen werden en zoals verwacht HDL-c niveaus verlaagden na de infusie, maar het gaf geen significant effect op coronaire ziekteprogressie, zoals gemeten met IVUS. De bevindingen van deze pilotstudie leveren niet het bewijs dat nodig was om verder te gaan met ontwikkeling van MDCO-216.
- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het AHA-congres verstrekte informatie –
Deel deze pagina met collega's en vrienden: