Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Remming PCSK9-productie met RNAi-middel in ontwikkeling halveert LDL-c tot wel 90 dagen

15 nov. 2016 - nieuws

Inhibition Of PCSK9 Synthesis Via RNA Interference: 90 Day Data From Orion-1-a Multi-centre Phase-2 Randomized Controlled Trial (ORION 1) 

Gepresenteerd op de AHA Scientific Sessions 2016 door: Kausik K. Ray, MBChB, M.D., M.Phil., FRCP, Imperial College London, London, United Kingdom
 
PCSK9 kan worden geremd met RNA interferentie (RNAi) met inclisiran, hetgeen LDL-c significant verlaagt, tot 57% bij twee doses van 300 mg, zoals werd gezien in de fase II ORION I studie. Deze observaties ondersteunen de start van een fase III studie met dit middel in ontwikkeling.
 
Inclisiran is een dubbelstrengs oligonucleotide dat PCSK9 synthese remt, dat wordt onderzocht ten aanzien van LDL-c verlaging. Terwijl van antilichamen gericht tegen PCSK9 is aangetoond dat ze effectief LDL-c verlagen met of zonder statines, zijn hiervoor 12-24 subcutane (s.c.) injecties per jaar nodig (totaal ~2-5 gram). RNAi is een effectieve benadering om PCSK9 productie in de lever te remmen en in een fase I studie werd gezien dat 300 mg inclisiran LDL-c met ongeveer 50% verlaagde voor 4-6 maanden (n=69).
 
RNAi grijpt in op het niveau van translatie; door specifiek PCSK9 mRNA af te breken, wordt de productie van PCSK9 eiwit voorkomen. De ORION I studie was een dosis-selectiestudie (100 mg, 200 mg, 300 mg, en 500 mg werden getest), met procentuele verandering van LDL-c vanaf baseline tot dag 180 als primair eindpunt.
De huidige resultaten representeren een vooraf gespecificeerde interim analyse (eindpunten tot 90 dagen, wat een secundair eindpunt is in de totale studie). Inclisiran werd getest in patiënten met hoog CV risico en verhoogd LDL-c (>70 mg/dL als ze ASCVD hebben, of LDL-c >100 mg/dL als primaire preventie). Op de follow-up afkapdatum voor de interimanalyse, waren 497 patiënten 90 dagen gevolgd, en 189 voor 180 dagen.
 
Behandeling-geïnduceerde adverse events (treatment emergent adverse events, TEAE) tot dag 90 werden in gelijke mate gezien in placebo-behandelde patiënten (n=127, 69 events, 54%) en in de gepoolde groep van alle inclisiran doses (n=370, 198 events, 54%). De meest voorkomende TEAEs (>2%) waren myalgie, hoofdpijn, vermoeidheid, nasofaryngitis, rugpijn, hypertensie, diarree en duizeligheid. Het optreden van TEAEs leek niet toe te nemen met hogere doseringen van inclisiran. Erg weinig patiënten hadden ALT >3x ULN (0.3%), AST >3x ULN (0.3%), ALP >2x ULN (0.8%) or CK >5x ULN (0.6%) (alle nooit gezien met placebo). Myalgie werd opgemerkt in 5.7% van de inclisiran-behandelde patiënten en in 4.6% van de placebo-behandelde patiënten.
Injectiesitereacties (erytheem, pruritus, uitslag of reactie) werden op enig moment gezien in 3.2% van de patiënten (respectievelijk 1.1%, 0.3%, 0% en 1.9% respectievelijk), en 2.4% werden gezien binnen 4 uur.
 
PCSK9 niveaus daalden snel, in een dosisafhankelijke manier, en bleven verlaagd tot dag 90. LDL-c niveaus daalden met maximaal ongeveer 50% op dag 30, en deze daling hield stand tot dag 90. Dalingen van tot 30% in totaal cholesterol werden gezien na 90 dagen, bij een enkele dosis inclisiran, alsmede ongeveer 10% verlaging van triglyceriden bij de middelste doseringen, non-HDL-c daalde tot wel 42%, apoB met maximaal 40% en Lp(a) met maximaal 23%. HDL-c nam toe met maximaal 9% in de 90 dagen.
Wanneer één dosis van 300 mg werd vergeleken met het effect van het herhalen van een dosis na 90 dagen tijdens 180 follow-up, gaf de tweede dosis een kleine extra daling van LDL-c, terwijl na de enkele dosis een kleine daling van de LDL-c reductie werd gezien tussen dag 90 en 180. Individuele patiëntrespons op de twee doses varieerde van -26.5 mg/dL tot -122 mg/dL (gemiddelde: -64.9 mg/dL, mediaan: -64 mg/dL).
 
Het goed-verdragen inclisiran liet dus dalingen van LDL-c van maximaal 57% zien (met twee doseringen van 300 mg), die ten minste 90 dagen standhielden. De mogelijkheid van twee- of driejaarlijkse injecties is bevestigd. Deze resultaten ondersteunen de start van een fase III studie. De effectiviteit, veiligheid en het doseringsprofiel van inclisiran maken significante en duurzame dalingen van LDL-c waarschijnlijk en kunnen dus mogelijk ook CV uitkomsten beïnvloeden.
 
- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het AHA-congres verstrekte informatie –


Het AHA Journaal is mogelijk gemaakt dankzij een unrestricted grant van Amgen.