Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Aangrijpen ALK1 voor het verlagen van LDL-c is mogelijk een nieuwe therapeutische strategie

7 dec. 2016 - nieuws

Genome-wide RNAi screen reveals ALK1 mediates LDL uptake and transcytosis in endothelial cells

 
Kraehling JR, Chidlow JH, Rajagopal C, et al.
Nat comm 2016;7:13516
 
Onderzoekers hebben een nieuwe route ontdekt voor LDL-c opname in de cellen, en deze route heeft een fysiologische rol in het lipoproteïnemetabolisme. Dit onderzoek is recent verschenen in Nature Communications. Omdat de opname, transfer en het vasthouden van LDL-deeltjes in de endotheellaag van bloedvaten wordt gezien als primair mechanisme voor het ontstaan van atherogenese, opent deze ontdekking nieuwe mogelijkheden om atherosclerose te behandelen. Dit kan bijvoorbeeld door het blokkeren van LDL-c opstapeling in de vaatwand of het aansturen van het hepatische LDL-receptor (LDLR)-afhankelijke opruimen van LDL-c. In deze route is het activine-like kinase 1 (ALK1) eiwit betrokken, welke aan LDL-c kan binden.
 
De betrokkenheid van ALK1 bij dit proces was initieel ontdekt met een genoom-brede RNAi screen in endotheelcellen, waarin 18.119 genen werden geverifieerd voor de capaciteit om LDL-c in cellen te transporteren. Hieruit kwamen 55 positieve kandidaten die werden gevalideerd in een tweede screening waarin brede effecten op endocytose bepaald werden, en 35 genen overbleven. Vervolgens gebruikmakend van gedetailleerde database analyses kwamen 14 genen naar voren die interessant waren voor follow-up, waarvan er 3 (ACVRL1, ANGPT4 en GPR182) aan alle criteria voldeden voor verder onderzoek. Additionele experimenten toonden aan dat het genetisch onderdrukken van de TGFbѐta receptor ACVRL1 (ALK1) in Ldlr-negatieve dieren resulteerde in minder LDL-c opname in endotheelcellen, maar dat het geen invloed had op het sterolmetabolisme. Deze LDL-opname werd bewerkstelligd door directe LDL-binding aan ALK1 en deze formatie droeg ook bij aan de transcytose van LDL-c door het endotheel. Muismodellen bevestigden verminderde LDL-c opname in het endotheel van de aorta in afwezigheid van ALK1.
 
Dit werk beschrijft nieuwe routes voor LDL-opname in endotheelcellen en verschaft een moleculaire basis voor het ontrafelen van LDL-opname, transcytose en vasthouden van LDL-deeltjes in de vaatwand. Hoewel lipiden-verlagende therapie een sleutelrol speelt bij de preventie en behandeling van atherosclerotische vaatziekten, zijn additionele therapeutische strategieën waarbij vroege events van atherogenese in de vaatwand aangepakt worden, zoals LDL transport, vasthouding of endotheel disfunctie, interessant en mogelijk. Daarnaast verklaren deze mechanismen mogelijk waarom sommige LDLR-negatieve personen nog steeds hoge LDL-c levels hebben.
 
Vindt deze publicatie online op Nat comm