The benefit of adding ezetimibe to statin therapy in patients with prior coronary artery bypass graft surgery and acute coronary syndrome in the IMPROVE-IT trial

 

Eisen A, Cannon CP, Blazing MA, et al.
Eur Heart J 2016; 37:3576–3584

Achtergrond

Patiënten met eerdere coronaire arteriële bypass operatie (CABG) hebben een verhoogd risico op terugkerende events, en wanneer zij presenteren met ACS hebben ze een aanzienlijk hoog risico [1-3].
 
Ezetimibe zorgt voor een verminderde intestinale cholesterolabsorptie en in combinatie met simvastatine leidt dit in de IMPROVE-IT studie ten opzichte van placebo tot een 24% additionele reductie van LDL-c en een 2.0% reductie van het absolute risico op het samengestelde eindpunt cardiovasculaire (CV) sterfte, ernstige coronaire event of stroke in patiënten die binnen 10 dagen na ACS gestabiliseerd zijn [4,5].
 
In deze analyse van de IMPROVE-IT studie is gekeken naar het effect van de toevoeging van ezetimibe aan simvastatine in 18.134 ACS-patiënten met eerdere CABG (9%) en zonder (91%) eerdere CABG.
 

Belangrijkste resultaten

• Bij baseline was in patiënten met eerdere CABG het mediane LDL-c niveau 81.2 mg/dL (IQR 69.6-94.0). In patiënten zonder eerdere CABG was dit 96.7 mg/dL (IQR 81.0-111.4, P<0.001). Dit verschil was voornamelijk een gevolg van het frequenter gebruik van statines in de CABG groep.
• De mediane tijd-gecorrigeerde LDL-c niveaus waren tijdens de trial gelijk tussen patiënten met of zonder eerdere CABG (respectievelijk 62.8 mg/dL, IQR 49.6-76.5 en 62.1 mg/dL, IQR 48.6-77.5, P=0.52).
• De mediane tijd-gecorrigeerde LDL-c niveaus waren tijdens de trial voor patiënten met eerdere CABG die simvastatine en ezetimibe kregen 55.0 mg/dL en voor deze die simvastatine en placebo kregen 69.9 mg/dL (P<0.001). Deze waardes waren respectievelijk 53.6 en 69.5 mg/dL voor patiënten zonder eerdere CABG (P<0.001).
• Na 7 jaar therapie was de frequentie van het primaire samengestelde eindpunt 55.6% in patiënten met eerdere CABG en 31.6% in patiënten zonder eerdere CABG (gecorrigeerde HR 1.45, 95% CI: 1.33-1.58, P<0.001).
• In patiënten met eerdere CABG was de frequentie van het primaire eindpunt na 7 jaar 51.2% met simvastatine en ezetimibe en 60.0% voor patiënten simvastatine en placebo (HR 0.80, 95% CI: 0.69-0.92, absolute risicoverschil [ARD] 8.8%, 95% CI: 3.1-14.6%, NNT=11).
• De grootste reductie met simvastatine en ezetimibe was in frequentie myocardinfarcten (MI, ARD 9.1%, 95% CI: 3.7-14.5%. NNT=11) en coronaire revascularisatie meer dan 30 dagen na randomisatie (ARD 8.1%, 95% CI :2.6-13.7%, NNT=12).
• In patiënten met eerdere CABG was de frequentie van het primaire eindpunt na 7 jaar 30.9% met simvastatine en ezetimibe en 32.2% met simvastatine en placebo (HR 0.96, 95% CI: 0.90-1.01, ARD 1.3%, 95% CI: 0-2.6%, P interactie met eerdere CABG was 0.02).
• In zowel patiënten met of zonder eerdere CABG, was geen significant verschil in leverfunctietesten, creatininewaardes, galblaas-gerelateerde bijwerkingen, rhabdomyolyse of kanker tussen patiënten behandeld met simvastatine/ezetimibe en simvastatine/placebo.

 

Conclusie

In een analyse van de IMPROVE-IT studie hadden ACS-patiënten met eerdere CABG een groter klinisch voordeel met ezetimibe therapie bovenop statines versus placebo, dan patiënten zonder eerdere CABG. Deze resultaten ondersteunen de hypothese dat intensieve, duale lipidenverlagende therapie effectiever is in CABG-patiënten met een verhoogd risico op terugkerende events.
 

Redactioneel commentaar [6]

In dit redactioneel commentaar zeggen Jacoby en Rader dat de huidige rapportage van de TIMI groep dat gepubliceerd is in het European Heart Journal tot nu toe het sterkste bewijs voor een groot voordeel van agressievere behandeling van patiënten met het hoogste risico verschaft. Ze beweren dat de resultaten mogelijk goed kunnen worden toegepast bij andere hoog-risico patiënten, ondanks dat er beperkingen zijn aan de studie, waaronder:

• De afwezigheid van subgroep analyses gebaseerd op comorbiditeiten van CABG-patiënten, inclusief MI, hartfalen, diabetes, hypertensie en PAD.
• De afwezigheid van vergelijkbare data met stabiele CABG-patiënten of hoog-risico patiënten met andere comorbiditeiten maar zonder ACS.

Tot slot komen ze tot 5 conclusies:
‘(1) CABG-patiënten, in het bijzonder degene die vervolgens een event doormaken, hebben een zeer hoog residueel risico, zelfs met ‘optimale’ behandeling; (2) implementatie van de huidige richtlijnen in de klinische praktijk gespitst op statinetherapie, heeft niet geresulteerd in het behalen van stringente LDL-c doelen of afname van terugkerende CV events; (3) het toevoegen van ezetimibe in CABG-patiënten met opvolgende ACS om zo het LDL-c te verlagen van >70 mg/dL naar ~55 mg/dL resulteert in een 8% risicoreductie, met een zeer gunstig ‘number to treat’ van 11; (4) Een LDL-c doel van ~50 mg/dL moet worden overwogen in CABG-patiënten die progressie hebben tot een ACS event (en dus voor zeer hoog-risico patiënten in het algemeen); (5) Of andere farmacologische klassen van medicatie die LDL-c verlagen vergelijkbare voordelen zullen laten zien is onzeker, maar dit wordt al meer waarschijnlijk gezien de positieve resultaten met zowel statines en nu ook ezetimibe. Momenteel blijven statines de eerstelijns medicatie voor LDL-c reductie en dient ezetimibe als een tweedelijns middel voor hoog-risico patiënten en degenen die additionele LDL-reductie behoeven.’
 
Vind deze publicatie online op Eur Heart J
 

Referenties

1. Nikolsky E, McLaurin BT, Cox DA, et al. Outcomes of patients with prior coronary artery bypass grafting and acute coronary syndromes: analysis from the ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy) trial. JACC Cardiovasc Interv 2012;5:919–926.
2. Kleiman NS, Anderson HV, Rogers WJ, et al. Comparison of outcome of patients with unstable angina and non-Q-wave acute myocardial infarction with and without prior coronary artery bypass grafting (Thrombolysis in Myocardial Ischemia III Registry). Am J Cardiol 1996;77:227–231.
3. Mathew V, Berger PB, Lennon RJ, et al. Comparison of percutaneous interventions for unstable angina pectoris in patients with and without previous coronary artery bypass grafting. Am J Cardiol 2000;86:931–937.
4. Sudhop T, Lutjohann D, Kodal A, et al. Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans. Circulation 2002;106:1943–1948.