Gut microbiota-dependent trimethylamine N-oxide in acute coronary syndromes: a prognostic marker for incident cardiovascular events beyond traditional risk factors

 
Li XS, Obeid S, Klingenberg R, et al.
Eur Heart J, 2017, Epub ahead of print
 

Achtergrond

Recente studies beklemtonen de rol van darmmicrobiota bij het ontstaan van atherosclerotische hartziekten en nadelige trombotische events [1-5]. Trimethylamine N-oxide (TMAO) is een plasma metaboliet dat gevormd wordt van voedingsstoffen die overvloedig aanwezig zijn in een westers dieet, zoals choline, door darmmicrobiota [1]. Het is aangetoond dat TMAO niveaus geassocieerd zijn met cardiovasculair risico [1-3, 5].
 
De relatie tussen TMAO niveaus en risico’s in personen met acuut coronair syndroom (ACS) is nog niet bestudeerd. Daarom werd in deze studie de relatie tussen systemische TMAO niveaus en incidentie MACE en mortaliteit bij personen met ACS onderzocht, door gebruik te maken van een single center cohort uit Cleveland (n=530) en een multi-site Zwitsers cohort (n=1683) dat onderdeel is van de ‘special program university medicine’ (SPUM). Cleveland-patiënten kwamen op de spoedeisende hulp binnen 24 uur vanaf het begin van pijn op de borst met waarschijnlijk cardiale origine, terwijl het Zwitserse cohort alle patiënten includeerden die coronaire angiografie voor ACS ondergingen.
 

Belangrijkst resultaten

• Binnen de eerste 30 dagen en 6 maanden hadden Cleveland-patiënten met hogere TMAO plasmaniveaus bij presentatie, vaker MACE doorgemaakt. Ook na 7 jaar waren TMAO plasmaniveaus gemiddeld hoger bij patiënten die overleden waren (allen P<0.001). Dit was een dosis-afhankelijke relatie omdat patiënten uit het laagste kwartiel van TMAO niveaus de hoogste overlevingscijfers hadden, terwijl patiënten uit het hoogste kwartiel van TMAO niveaus de laagste overlevingscijfers hadden (long rank voor alle kwartielen P<0.001).
• Het aantal gevallen van MACE binnen 30 dagen en 6 maanden na presentatie steeg naarmate de kwartielen van TMAO niveaus hoger werden: 30-dagen en 6-maanden frequentie waren 30.1% en 31.6% in kwartiel 1, 32.6% en 37.1% in kwartiel 2, 40.2% en 43.9% in kwartiel 3 en 49.6% en 53.4% in kwartiel 4 (P trend<0.01).
• Na correctie van meerdere variabelen voorspelden TMAO niveaus het risico op MACE binnen 30 dagen (OR 4^e vs. laagste kwartiel 6.30, 95% CI: 1.89-21.00, P<0.01) en 6 maanden (OR 4^e kwartiel 5.65, 95% CI: 1.91-16.74, P<0.01) en 7-jaars mortaliteit (HR 4^e kwartiel 1.81, 95% CI: 1.04-3.15, P<0.05).
• Ook onder patiënten die initieel cTnT negatief waren bij presentatie, waren TMAO niveaus hoger bij patiënten die vervolgens MACE binnen 30 dagen (mediane IQR 5.5 µM (3.5-9.9) vs. 3.7 µM (3.4-6.9), P<0.001) en 6 maanden (mediane IQR 5.3 µM (3.3-9.6) vs 3.7 µM (2.4-6.8), P<0.0001) doormaakten, vergeleken met degene die dit niet doormaakten. Ook steeg de frequentie van MACE binnen 30 dagen en 6 maanden naarmate de kwartielen van TMAO niveaus hoger werden (P trend < 0.05) en bleef het een significante voorspeller voor MACE binnen 30 dagen (OR 4^e kwartiel 5.83, 95% CI: 1.79-19.03, P<0.01) en 6 maanden (OR 4^e kwartiel 5.51, 95% CI: 1.90-16.01, P<0.001) in een multivariaat analyse.
• Het Zwitserse cohort liet vergelijkbare resultaten zien; hogere gemiddelde TMAO niveaus onder patiënten met slechte uitkomsten, waaronder 1-jaar MACE (3.75 mM (2.14–7.04), n= 190, vs. 2.80 µM (1.91–4.55), n= 1493; P<0.001), en 1-jaar mortaliteit (5.95 mM (2.79–13.08), n= 71, vs. 2.82 mM (1.92–4.61), n= 1612; P<0.001). Ook correleerden kwartielen van TMAO niveaus met het MACE risico op de lange termijn (log rank P<0.001) en waren verhoogde TMAO niveaus voorspellend voor MACE (HR 4^e kwartiel [gecorrigeerd] 1.57, 95% CI: 1.03-2.41, P<0.05).

 

Conclusie

TMAO niveaus waren op korte en lange termijn geassocieerd met het risico op MACE en mortaliteit. Dit was gemeten in twee onafhankelijke ACS cohorten met “real-world” patiënten die klachten hadden over borstpijn en verdacht werden voor ACS. Deze relatie was dosis-afhankelijk. Daarom kan darmmicrobiota-afhankelijk metaboliet, TMAO, mogelijk klinische bruikbaar zijn en potentieel dienen als prognostische marker.
 
Vind deze publicatie online op Eur Heart J
 

Referenties

1. Wang Z, Klipfell E, Bennett BJ, Koeth R, Levison BS, Dugar B, Feldstein AE, Britt EB, Fu X, Chung YM, Wu Y, Schauer P, Smith JD, Allayee H, Tang WH, DiDonato JA, Lusis AJ, Hazen SL. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 2011;472:57–63.
2. Tang WH, Wang Z, Levison BS, Koeth RA, Britt EB, Fu X, Wu Y, Hazen SL. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N Engl J Med 2013;368:1575–1584.
3. Koeth RA, Wang Z, Levison BS, Buffa JA, Org E, Sheehy BT, Britt EB, Fu X, Wu Y, Li L, Smith JD, DiDonato JA, Chen J, Li H, Wu GD, Lewis JD, Warrier M, Brown JM, Krauss RM, Tang WH, Bushman FD, Lusis AJ, Hazen SL. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med 2013;19:576–585.
4. Gregory JC, Buffa JA, Org E, Wang Z, Levison BS, Zhu W, Wagner MA, Bennett BJ, Li L, DiDonato JA, Lusis AJ, Hazen SL. Transmission of atherosclerosis susceptibility with gut microbial transplantation. J Biol Chem 2015;290:5647–5660.
5. Zhu W, Gregory JC, Org E, Buffa JA, Gupta N, Wang Z, Li L, Fu X, Wu Y, Mehrabian M, Sartor RB, McIntyre TM, Silverstein RL, Tang WH, DiDonato JA, Brown JM, Lusis AJ, Hazen SL. Gut Microbial Metabolite TMAO Enhances Platelet Hyperreactivity and Thrombosis Risk. Cell 2016;165:111–124.