Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Bijwerkingen zeer laag LDL-C niveau met PCSK9 antilichaam

Robinson JG, et al, JACC, 2017

Safety of Very Low Low-Density Lipoprotein Cholesterol Levels With Alirocumab: Pooled Data From Randomized Trials

 
Robinson JG, Rosenson RS, Farnier M, et al.
J Am Coll Cardiol. 2017;69(5):471-482
 

Achtergrond

De veiligheid van het behalen van zeer lage LDL-C niveaus met lipidenverlagende therapie wordt bediscussieerd, omdat sommige studies aantonen dat het LDL-C veilig kan worden verlaagd naar <50 mg/dl en andere studies een verhoogde incidentie laten zien van arts-gerapporteerde diabetes, hematurie, hepatobiliaire afwijkingen en insomnia [1,2]. PCSK9 remmers verlagen het LDL-C met een additionele 45-65% ten opzichte van placebo wanneer het wordt toegevoegd aan lipidenverlagende therapie. Door deze aanzienlijke verlaging maakt men zich zorgen over de effecten op metabole functies zoals endocriene hormonen, functie van de bijnieren en het transport van vet-oplosbare vitamines [3,4].
In deze analyse werden data gepoold van 14 gerandomiseerde alirocumab studies met 5234 patiënten behandeld tot 2 jaar, om de frequentie van bijwerkingen te meten en laboratoriumbepalingen uit te voeren in patiënten die 2 keer of vaker opvolgende LDL-C waardes behaalden lager dan 25 of 15 mg/dl.
 

Belangrijkste resultaten

  • 25.1% van de patiënten (n=839) behaalden een LDL-C <25 mg/dl en 9.4% (n=314) <15 mg/dl.
  • LDL-C <25 of 15 mg/dl kwamen vaker voor in patiënten met lagere gemiddelde LDL-C waardes op baseline, mannen, hogere triglycerideniveaus, lagere HDL-C niveaus, hogere geglyceerde hemoglobine-niveaus, patiënten met cardiovasculaire ziekte of type 2 diabetes.
  • De overkoepelende frequentie van behandeling-gerelateerde bijwerkingen (TEAE’s), ernstige TEAE’s en stoppen van therapie was vergelijkbaar tussen patiënten met LDL-C <25 mg/dl en degenen met ≥25 mg/dl.
  • De overkoepelende frequentie TEAE’s bij <15 mg/dl bleek vergelijkbaar als bij degenen met <25 mg/dl, als bij de overkoepelende gepoolde alirocumab groep en als bij de gepoolde controlepopulatie.
  • Hoewel er significante verschillen waren in baseline eigenschappen tussen patiënten met LDL-C hoger en lager dan 25 mg/dl, waren er geen verschillen in frequentie TEAE’s tussen patiënten met LDL-C lager of hoger dan 25 of 15 mg/dl met betrekking tot neurocognitieve, neurologische (inclusief perifere neuropathie), bewegingsapparaat-, oogheelkundige- of hepatische events.
  • Een numeriek hogere incidentie van staar werd gezien bij patiënten met LDL-C <25 mg/dl versus degenen met hogere LDL-C waardes (2.0 vs. 0.6). Ook in de propensity analyse waarin gecorrigeerd wordt voor baseline factoren die voorspellend zijn op het behalen van LDL-c <25 mg/dl, bleef de frequentie van staar hoger voor patiënten met LDL-C <25 mg/dl (2.6%) versus ≥25 mg/dl (0.8%, HR 3.40, 95% CI: 1.58 - 7.35).
  • Onder patiënten met diabetes op baseline was de incidentie van TEAE's gerelateerd aan diabetes of diabetes-gerelateerde complicaties licht hoger bij degenen met LDL-C 25 mg/dl dan bij degenen ≥25 mg/dl (12.0 vs. 9.2%, HR 1.05, 95% CI 0.66-1.68), maar dit verschil bleef niet behouden in een propensity analyse waarbij rekening werd gehouden met baseline factoren.
  • LDL-C <25 of <15 mg/dl waren niet geassocieerd met verhoogde hepatische enzymwaardes, hemolytische anemie, verstoorde nierfunctie of gemiddelde HbA1c waardes gedurende de tijd.
 

Conclusie

In een studie met meer dan 5000 patiënten en een mediane blootstelling aan PCSK9 remmer van 1.5 jaar, werd een lage LDL-C (<25 mg/dl) goed getolereerd. Hoewel de incidentie van staar vergelijkbaar was tussen de overkoepelende alirocumabgroep en controlegroepen, was er wel een verhoogde incidentie van staar bij degenen met LDL-C <25 mg/dl. Verder was er geen betekenisvol verschil tussen de groepen wat betreft conditie van het bewegingsapparaat of neurologische functie (inclusief perifere neuropathie), neurocognitieve events (inclusief gerelateerd aan geheugen) en nier- of leverevents. De langetermijneffecten van zeer lage LDL-C waardes zijn nog onbekend.
 

Redactioneel commentaar [5]

In dit redactioneel commentaar bediscussieert Everett BM de 3 meest belangrijke bevindingen uit de analyse van Robinson en collega’s:
  • De verhoogde incidentie staar in patiënten met LDL-C <25 mg/dl is consistent met andere studies en kan verklaard worden door het gebruik van cholesterol door de lens voor het onderhoud van de lensstructuur en scherpte.
  • De relatie van LDL-C verlagende therapie met diabetes gerelateerde complicaties in patiënten met diabetes op baseline en LDL-c <25 mg/dl.
  • Het feit dat hoewel in de analyse de frequentie van neurocognitieve bijwerkingen niet verschilde tussen patiënten met hoge en lage LDL-C waardes, deze frequentie in de originele studie wel hoger was in de alirocumab vs placebogroep.
De auteur concludeert: ‘De data van het ODYSSEY programma vertegenwoordigen een belangrijke eerste stap in het begrijpen van de risico’s van zeer lage LDL-C concentraties met deze nieuwe klasse medicatie.’….’In deze context vertegenwoordigen de data die hier gepresenteerd worden, hoewel geruststellend, slechts een begin van het begrijpen van de veiligheid van deze klasse medicatie. De nog lopende cardiovasculaire eindpuntenstudies met alirocumab zullen niet alleen een idee van het werkelijke cardiovasculaire voordeel met deze medicatie verschaffen, maar ook een nauwkeuriger en genuanceerd beeld van de risico’s.’
 
Vind deze publicatie online op JACC
 

Referenties

1. Boekholdt SM, Hovingh GK, Mora S, et al. Very low levels of atherogenic lipoproteins and the risk for cardiovascular events: a meta-analysis of statin trials. J Am Coll Cardiol 2014;64:485–94.
2. Wiviott SD, Cannon CP, Morrow DA, et al. Can low-density lipoprotein be too low? The safety and efficacy of achieving very low low-density lipoprotein with intensive statin therapy: a PROVE IT-TIMI 22 substudy. J Am Coll Cardiol 2005;46:1411–6.
3. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015;372:1489–99.
4. Kereiakes DJ, Robinson JG, Cannon CP, et al. Efficacy and safety of the PCSK9 inhibitor alirocumab among high cardiovascular risk patients on maximally tolerated statin therapy: the ODYSSEY COMBO I study. Am Heart J 2015;169:906–15.e13.
5. Everett BM. Low-Density Lipoprotein Cholesterol and the On-Target Effects of TherapyHow Low Is Too Low? J Am Coll Cardiol. 2017;69(5):483-5.