Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Lage dosering NOAC’s geeft vergelijkbare effectiviteit en veiligheid, maar mogelijk hoger sterfterisico

Nielsen PB et al., BMJ. 2017

Effectiveness and safety of reduced dose non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and warfarin in patients with atrial fibrillation: propensity weighted nationwide cohort study

 
Nielsen PB, Skjøth F, Søgaard M et al.,
BMJ. 2017;356:j510. doi: 10.1136/bmj.j510
 

Achtergrond

Op basis van data van grote, gerandomiseerde studies die non-vitamine K antagonist orale anticoagulantia (NOAC’s) en warfarine vergeleken, was vergelijkbare effectiviteit en superieure veiligheidsprofielen van NOAC’s aangetoond voor preventie van stroke in patiënten met atriumfibrilleren (AF). Het betere veiligheidsprofiel wordt met name veroorzaakt door een daling van het risico op intracraniële bloeding.
NOAC’s behoeven geen precieze dosisaanpassing zoals nodig is bij warfarinebehandeling, maar een klinische evaluatie van gepaste dosering is wel nodig. In geval van gestoorde nierfunctie worden aanbevelingen voor dosisvermindering gegeven. Het is mogelijk dat andere eigenschappen zoals leeftijd, gewicht of interacterende medicatie ook overwegingen verdienen voor dosisaanpassing [1]. Inderdaad verhogen leeftijd en chronische nierziekte het risico op stroke en het bloedingsrisico op antitrombotische therapie in patiënten met AF [2].
Oudere AF-patiënten en diegenen met nierstoornissen werden geïncludeerd in de landmark NOAC studies, maar dit betrof slechts kleine patiëntaantallen. Verlaagde doseringsregimes voor de verschillende NOAC’s zijn geformuleerd in richtlijnen, maar beperkt bewijs is gerapporteerd over de effectiviteit van lagere doseringen in de dagelijkse praktijk. Deze studie onderzocht daarom de effectiviteit en veiligheid van lagere doseringen van NOAC’s ten opzichte van warfarine, in een Deens nationaal cohort. De analyse includeerde data van 55644 patiënten die het afgelopen jaar geen OAC hadden gehad. De populatiegemiddelde follow-up duur was 2.3 jaar, met de kortste gemiddelde duur (1 jaar) in de apixabangroep.  
 

Belangrijkste resultaten

  • Gemiddelde leeftijd varieerde aanzienlijk tussen blootstelling aan de verschillende middelen, met een gemiddelde leeftijd van apixaban gebruikers van 83.9 jaar, en 71.0 voor warfarine.
  • Nierziekte werd vaker gezien in patiënten behandeld met apixaban (9.5%) en rivaroxaban (9.1%), dan in diegenen op dabigatran (3.9%) of warfarine (8.3%).
  • Patiënten behandeld met apixaban hadden de meeste comorbiditeiten en de CHA2DS2-VASc score was dan ook het hoogste in deze patiënten (4.3) en iets lager in de dabigatran (3.8) en rivaroxaban (3.6) groepen en het laagste voor warfarine-behandelde patiënten (3.0).
Inverse waarschijnlijkheid van behandeling werd gewogen om de verschillen bij baseline te verdisconteren, hetgeen resulteerde in vergelijkbare distributie van variabelen tussen de behandelgroepen in dit cohort, wat vergelijkingen mogelijk maakte.
  • De hoogste gewogen event rate voor Ischemische stroke of systemische embolie (SE) werd gezien voor apixaban (4.8%) en de laagste voor dabigatran (3.3%), en rivaroxaban (3.5%) en warfarine (3.7%) waren vergelijkbaar. Trends voor de frequentie van ischemische stroke of SE na één jaar of 2.5 jaar ten opzichte van warfarine waren niet significant.
  • Gewogen event rates voor bloedingseindpunten waren vergelijkbaar voor apixaban (5.1%), rivaroxaban (5.6%) en warfarine (5.1%) en lager voor dabigatran (4.1%).
  • Gewogen Cox regressieanalyses lieten lagere bloedingsevent rates zien voor dabigatran (HR: 0.80, 95%CI: 0.70-0.92), apixaban (HR: 0.96, 95%CI: 0.73-1.27) en rivaroxaban (HR: 1.06, 95%CI: 0.87-1.29) ten opzichte van warfarine na 1 jaar.
  • Een hoger risico op sterfte door alle oorzaken werd gezien voor patiënten behandeld met NOAC’s. Ruwe 1-jaars mortaliteitsrisico’s waren 8.6% voor warfarine, 12.2% voor dabigatran, 21.2% voor rivaroxaban en 25.4% voor apixaban. Gewogen hazard ratios waren 1.48 (95%CI: 1.31-1.67) voor apixaban, 1.04 (95%CI: 0.96-1.13) voor dabigatran en 1.52 (i5%CI: 1.36-1.70) voor rivaroxaban.
De subgroep patiënten met een indicatie voor dosisreductie (n=21949), lieten slechtere uitkomsten zien dan de hoofdanalyse.
  • Apixaban liet een hoger 1-jaars risico op ischemische beroerte of SE zien dan warfarine (HR: 1.24, 95%CI: 1.00-1.55), terwijl rivaroxaban een lager risico liet zien (HR: 0.63, 95%CI: 0.47-0.85).
  • Apixaban (HR: 0.78, 95%CI: 0.61-0.99) en dabigatran (HR: 0.81, 95%CI: 0.69-0.94) toonden lagere bloedingsfrequenties dan warfarine, en rivaroxaban was vergelijkbaar met warfarine (HR: 1.00, 95%CI: 0.81-1.24).
  • Apixaban en rivaroxaban waren geassocieerd met een hoger risico op sterfte door alle oorzaken (respectievelijk HR: 1.23, 95%CI: 1.10-1.36 en HR: 1.48, 95%CI: 1.32-1.67). Dabigatran liet geen significant verschillend sterftecijfer zien (HR: 0.93, 0.84-1.02).
 

Conclusie

Deze propensity-gewogen data uit de dagelijkse klinische praktijk over de effectiviteit en veiligheid van lage doseringen NOAC ten opzichte van warfarine in patiënten met AF laat een niet-significante trend richting meer trombo-embolic events en vergelijkbare frequenties van bloedingen zien voor apixaban (2.5 mg). Lage dosering rivaroxaban (15 mg) en dabigatran (110 mg) lieten een niet-significante trend richting lagere 1-jaars frequentie van ischemische beroerte of SE zien, en vergelijkbare (rivaroxaban) of lagere (dabigatran) bloedingsfrequentie.
Terwijl standaard doseringsregimes consistent gunstig uitpakten voor een NOAC ten opzichte van warfarine ten aanzien van mortaliteit, wijzen sommige van de huidige analyses op een verhoogd sterfterisico. Hoewel het wegen van inverse waarschijnlijkheid voor behandeling de mogelijkheid biedt voor causale interpretatie van gemiddelde behandeleffecten, is het mogelijk dat ongemeten resterende confounding en selectief voorschrijfgedrag een rol bleven spelen.
 
Vind dit artikel online op BMJ
 

Referenties

1. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2015;17:1467-507. doi:10.1093/europace/euv309.
2. Olesen JB, Lip GYH, Kamper A-L, et al. Stroke and bleeding in atrial fibrillation with chronic kidney disease. N Engl J Med 2012;367:625-35. doi:10.1056/NEJMoa1105594.