Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Score identificeert hoog-risico patiënten met klinisch voordeel van ezetimibe op lange termijn

Bohula EA, et al, JACC 2017

Atherothrombotic Risk Stratification and Ezetimibe for Secondary Prevention 


Bohula EA, Morrow DA, Giugliano RP, et al.
J Am Coll Cardiol 2017;69:91121
 

Achtergrond

Er zijn goede, gevalideerde en richtlijn-aanbevolen hulpmiddelen voor risicostratificatie die helpen bij het stellen van een prognose op korte termijn en bij therapeutische besluiten bij acuut coronair syndroom (ACS), maar er is minder beschikbaar over het voorspellen van respons op behandeling op de langere termijn in patiënten met stabiele ischemische hartziekte [1,2].
 
De TIMI risicoscore voor secundaire preventie (TRS 2°P) is recent ontwikkeld om terugkerende cardiovasculaire (CV) events in een grote populatie stabiele patiënten met eerder myocardinfarct (MI) te voorspellen. Het is een eenvoudig hulpmiddel met 9-punten voor risicostratificatie en omvat oudere leeftijd, diabetes mellitus, hypertensie, roken, perifere arterieziekte, eerdere stroke, eerdere bypassoperatie, geschiedenis met hartfalen en nierstoornis [3,4].
 
In de IMPROVE-IT studie reduceerde de toevoeging van ezetimibe aan statine het aantal terugkerende events in stabiele post-ACS-patiënten significant [5]. In de huidige analyse van de IMPROVE-IT studie werd de TRS 2°P geëvalueerd op identificatie van post-ACS-patiënten met een hoger risico op terugkerende CV events en die het grootste voordeel hebben van toevoeging van ezetimibe. Hierbij werden patiënten gecategoriseerd als laag-risico (0-1 risicofactor), gemiddeld risico (2 risicofactoren) of hoog-risico (≥ 3 risicofactoren).
 

Belangrijkste resultaten

  • Alle 9 klinische variabelen van de TRS 2°P waren onafhankelijke voorspellers voor CV sterfte, MI of ischemische stroke in de controlegroep (placebo en simvastatine, P<0.001 voor allen).
  • Het gemiddelde aantal risico-indicatoren voor elke patiënt was 1.8±1.2 in beide behandelarmen.
  • Na 7 jaar toonde TRS 2°P in de controlegroep een sterke getrapte relatie met frequentie van CV sterfte, MI of ischemische stroke, wat varieerde van 8.6% voor patiënten met 0 risico-indicatoren tot 68.4% voor patiënten met ≥5 risico-indicatoren (P trend < 0.0001 voor ieder eindpunt).
  • De relatieve en absolute risicoreducties van CV sterfte, MI of ischemische stroke namen significant toe in alle risicocategorieën na toevoeging van ezetimibe aan simvastatine (P interactie voor relatieve risicoreductie [RRR] = 0.010).
  • In hoog-risico patiënten resulteerde de toevoeging van ezetimibe aan simvastatine tot 19% RRR en 6.3% absolute risicoreductie (ARR, 7-jaars Kaplan-Meier frequentie van 40.2% voor placebo en simvastatine vs. 33.9% voor ezetimibe en simvastatine) met een ‘number needed to treat’ (NTT) van 16 om 1 event in 7 jaar te voorkomen.
  • Dit was in gemiddeld-risico patiënten 11% RRR en 2.2% ARR (7-jaars Kaplan-Meijer frequentie van 21.5% voor placebo en simvastatine vs 19.3% voor ezetimibe en simvastatine).
  • In laag-risico patiënten werd geen risicoreductie gezien (7-jaars Kaplan-Meier frequentie van 13.1% voor placebo en simvastatine vs.14.0% voor ezetimibe en simvastatine, HR 1.05, 95%CI: 0.92-1.19, ARR -0.9%, 95%CI -2.5 tot 0.7%).
  • Een vergelijkbaar voordeel werd gezien in alle risicocategorieën van de IMPROVE-IT studie ten aanzien van de vooraf gespecificeerde primaire en secundaire studie-eindpunten, alsmede voor de meeste individuele niet-fatale eindpunten.
  • De mediane bereikte LDL-c waardes na 1 jaar waren vergelijkbaar in alle risicocategorieën (66-68 mg/dL voor placebo en simvastatine en 48-51 mg/dL voor ezetimibe en simvastatine), wat resulteerde in een consistente 17-18 mg/dL LDL-c reductie vanaf randomisatie met ezetimibe en simvastatine ten opzichte van placebo en simvastatine in iedere risicocategorie (P interactie voor na 1 jaar = 0.97).
 

Conclusie

De TIMI risico score voor secondaire preventie (TRS 2°P) identificeert hoog-risico patiënten die het meeste baat zullen hebben bij de toevoeging van ezetimibe aan statinetherapie bij secundaire preventie na ACS op de lange termijn. Daarom dragen deze resultaten bij aan een valide selectie van gestabiliseerde post-ACS patiënten die mogelijk ezetimibe als add-on therapie nodig hebben.
 

Redactioneel commentaar [6]

In dit redactioneel commentaar merkt Schwartz op dat de oorspronkelijke IMPROVE-IT resultaten een matig klinisch voordeel lieten zien met ezetimibe, wat overeenkwam met 350 patiëntjaren behandeling om 1 primair eindpunt te voorkomen, zonder reductie van mortaliteitsaantallen. Met de analyse van Bohula en collega’s kunnen patiënten die voordeel zullen hebben met ezetimibe add-on therapie beter geïdentificeerd worden, waarbij door middel van de TRS 2°P aangetoond werd dat hoog-risico patiënten van de IMPROVE-IT studie een groter klinische voordeel hadden, wat overeenkwam met 111 patiëntjaren behandeling met ezetimibe om 1 geval van CV sterfte, MI or ischemische stroke te voorkomen. Hij merkt echter ook op dat de achtergrondtherapie met dagelijks 40 mg simvastatine niet de optimale post-ACS behandeling is. Hij concludeert: ‘Daarom, onafhankelijk van de huidige bevindingen van de IMPROVE-IT studie, blijft het een open vraag of ezetimibe, of ieder andere lipidenverlagende therapie, de uitkomsten na ACS verbetert op een achtergrond van hoge intensiteit statines. In de nabije toekomst wordt deze vraag mogelijk met meer zekerheid beantwoord. Grote uitkomstenstudies zullen beschrijven of behandeling met monoclonale antilichamen tegen proproteïne convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), waarvan verwacht wordt dat het LDL-c meer omlaag brengt dan ezetimibe, cardiovasculaire events zal reduceren. In een van deze studies wordt deze benadering bestudeerd in patiënten met recent ACS die optimale, hoog intensieve statines krijgen. Risicoscores, zoals deze gepresenteerd door Bohula en collega’s, zijn mogelijk bruikbaar om te bepalen welke patiënten het grootste voordeel behalen bij nieuwe lipidenverlagende therapieën'
 
Vind deze publicatie online op JACC
 

Referenties

1. Antman EM, Cohen M, Bernink PJ, et al. The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation
MI: a method for prognostication and therapeutic decision making. JAMA 2000;284:835–42.
2. Morrow DA, Antman EM, Charlesworth A, et al. TIMI risk score for ST-elevation myocardial infarction: a convenient, bedside, clinical score for risk assessment at presentation. An Intravenous
nPA for Treatment of Infarcting Myocardium Early II trial substudy. Circulation 2000;102:2031–7.
3. Bohula EA, Bonaca MP, Braunwald E, et al. Atherothrombotic risk stratification and the efficacy and safety of vorapaxar in patients with stable ischemic heart disease and previous myocardial infarction. Circulation 2016;134: 304–13.
4. Morrow DA, Braunwald E, Bonaca MP, et al. Vorapaxar in the secondary prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2012;366:1404–13.
5. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372: 2387–97.
6. Schwartz GG. Who Should Receive Ezetimibe? J Am Coll Cardiol 2017;69:922-23