Long-term treatment with evolocumab added to conventional drug therapy, with or without apheresis, in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: an interim subset analysis of the open-label TAUSSIG study

Raal FJ, Hovingh GK, Blom D, et al.,
Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Feb 16. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30044-X.
 

Achtergrond

Onbehandelde patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemia (HoFH) hebben aanzienlijk verminderde klaring van plasma LDL-cholesterol, en als gevolg daarvan kunnen hun LDL-c concentraties hoger zijn dan 13 mmol/L. Een daling van bijna 90% is nodig om de streefwaarde van <1.8 mmol/L te behalen, zoals aanbevolen voor diegenen met een zeer hoog CVD risico [1,2].
In aanvulling op de matig effectieve conventionele therapie zoals statines en ezetimibe, kan LDL aferese worden gebruikt, indien beschikbaar. Remmers van apolipoproteïne B synthese (mipomersen) en microsomale triglyceride transfer proteïne (lomitapide) kunnen extra LDL-c verlaging opleveren, maar hun gebruik wordt beperkt door aanzienlijke bijwerkingen, hoge kosten en slechte adherentie op de lange termijn [3-5]. Bovendien blijven, zelfs met deze middelen, LDL-c niveaus in HoFH patiënten verre van ideaal, en aferese blijft vaak nodig.
Van het antilichaam gericht tegen PCSK9 evolocumab (420 mg maandelijks) is aangetoond dat het LDL-c met 31% verlaagt ten opzichte van placebo, in HoFH patiënten [6]. Deze studie betreft een interimanalyse van de nog lopende open-label TAUSSIG studie, die de lange termijn veiligheid en effectiviteit van evolocumab evalueert in een subset van studiedeelnemers met HoFH (n=106, 105 met een genetische diagnose), die evolocumab ontvangen, met (n=34) of zonder (n=72) afererese. The TAUSSIG studie zal patiënten gedurende 5 jaar volgen, maar in de huidige analyse hadden patiënten ten minste 12 weken behandeling ondergaan, en de gemiddelde studieblootstelling was 1.7 jaar (SD: 0.63). Patiënten kregen elke maand evolocumab 420 mg, of elke 2 weken als zij ook aferese ontvingen, direct na de procedure. Na 12 weken mocht in diegenen niet op aferese, de dosering worden verhoogd naar 420 mg elke twee weken.
 

Belangrijkste resultaten

• Evolocumab behandeling resulteerde in significante dalingen van LDL-c met 20.6% (SD: 24.4) in week 12 (gemiddelde absolute reductie vanaf baseline: 1.50 mmol/L, SD: 1.92) en met 23.3% (SD: 30.8) in week 48 (gemiddelde absolute reductie: 1.79 mmol/L, SD: 2.31).
• De 47 patiënten niet op aferese die een tweewekelijkse dosering evolocumab kregen, lieten een extra daling zien van 8.3% (SD: 13.0, gemiddelde absolute daling: 0.77 mmol/L, SD: 1.38).
• Patiënten op aferese hadden lagere baseline LDL-c en apolipoproteïne B concentraties, maar niet van lipoproteïne(a). Patiënten in de aferesegroep hadden ernstigere mutaties in LDLR.
• In de 34 patiënten die aferese ontvingen en tweewekelijkse evolocumab, was de gemiddelde LDL-c daling in week 12 17.3% (SD: 28.4), vs. 22.2% (SD: 22.3%) in de 72 patiënten die alleen medicatie kregen, waaronder maandelijkse evolocumab. In week 48 werd een LDL-c daling van 15.8% (SD: 25.8) gezien in de aferesegroep, ten opzichte van 26.7% in de medicatiegroep.
  LDL-c dalingen in diegenen op aferese in week 12 en 48 verschilden niet significant van dalingen bereikt in diegenen die alleen medicatie kregen.
• Vier patiënten die aferese kregen, verminderden de frequentie naar een maandelijkse procedure of minder vaak, en twee patiënten stopten met aferese (één voor langer dan 2 jaar). Twee personen in de non-aferesegroep startten aferesetherapie.
• Veranderingen in apolipoproteïne B levels volgden die van LDL-c, met een grotere daling in week 48 dan in week 12. Kleinere dalingen van lipoproteïne(a) werden gezien, maar veranderingen waren niet significant in diegenen op aferese.
• HDL-c liet significante stijgingen zien van 5.0-8.9% in week 12 en 48, vergelijkbaar voor beide behandelgroepen.
• In 48 receptor-defectieve patiënten, was de gemiddelde LDL-c daling 20.0% (SD: 19.6) in week 12 en 23.9% (SD: 21.9) in week 48.  Acht patiënten die receptor-negatief zijn, lieten een slechte respons op evolocumab zien.
• Evolocumab werd over het algemeen goed verdragen. De gerapporteerde behandeling-geïnduceerde bijwerkingen in 82 (77%) patiënten waren meestal mild (nasofaryngitis, influenza, hoofdpijn, infectie van de bovenste luchtwegen), en hun frequentie verschilde niet tussen diegenen met of zonder aferese. Injectiesite reacties kwamen vaker voor in diegenen die aferese ondergingen, met name als gevolg van een hoger aantal studiebezoeken.

 

Conclusie

Deze interimanalyse weerspiegelt de grootste en langste studie naar lipidenverlagende medicatie in HoFH patiënten tot nog toe. De resultaten ervan ondersteunen de verdraagbaarheid en veiligheid op de lange termijn van het PCSK9 antilichaam evolocumab. 95% van de patiënten waren na 48 weken nog steeds in de studie. Evolocumab verlaagt LDL-c niveaus aanzienlijk in HoFH patiënten op standaard lipidenverlagende therapie, met of zonder aferese.
De studie beschrijft ook behandeling van adolescente patiënten, die een lagere behandelrespons lieten zien. Het aantal patiënten met jonge leeftijd was echter laag.
 
Find this article online at Lancet Diabetes Endocrinol.
 

References

1. Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN, et al. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2014; 35: 2146–57.
2 Raal FJ, Santos RD. Homozygous familial hypercholesterolemia: current perspectives on diagnosis and treatment. Atherosclerosis 2012; 223: 262–68.
3 Cuchel M, Meagher EA, du Toit TH, et al, for the Phase 3 HoFH Lomitapide Study investigators. Effi cacy and safety of a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor in patients with homozygous
familial hypercholesterolaemia: a single-arm, open-label, phase 3 study. Lancet 2013; 381: 40–46.
4 Raal FJ, Santos RD, Blom DJ, et al. Mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor, for lowering of LDL-cholesterol concentrations in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2010; 375: 998–1006.
5 Stein EA. What role will proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors play in hyperlipidemia management? Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2016; 23: 97–105.
6 Raal FJ, Honarpour N, Blom DJ, et al, for the TESLA investigators. Inhibition of PCSK9 with evolocumab in homozygous familial hypercholesterolaemia (TESLA Part B): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 385: 341–50.