Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Remming van hepatische apoC-III synthese verlaagt atherogene VLDL-geassocieerde lipoproteïnen

Pechlaner R et al. J Am Coll Cardiol 2017

Very-Low-Density Lipoprotein–Associated Apolipoproteins Predict Cardiovascular Events and Are Lowered by Inhibition of APOC-III

 
Pechlaner R, Tsimikas S, Yin X, et al.
J Am Coll Cardiol 2017;69:789-800
 

Achtergrond

CVD risico wordt met name in verband gebracht met specifieke lipiden die onderdeel uitmaken van bepaalde lipoproteïneklassen, zoals LDL-c en VLDL, hoewel individuele moleculaire lipidenspecies binnen dezelfde lipidenklasse verschillende associaties met CVD laten zien [1]. Lipoproteïnefuncties en -metabolisme hangen met name af van hun apolipoproteïne-content, maar er is geen uitgebreide analyse gedaan van plasma apolipoproteïnen en lipiden in hetzelfde cohort, om hun associaties met toekomstig CVD te vergelijken.
In deze studie werden apolipoproteïnen direct gemeten met massaspectrometrie (MS), en hun associaties met incidente CVD werden vergeleken. De metingen waren gebaseerd op meervoudige-reactie monitoring MS (MRM-MS), en de associaties van apolipoproteïnen met incidente CVD werden onderzocht in 688 individuen geïncludeerd in de prospectieve populatiegebaseerde Bruneck Studie [1]. Bovendien werd het effect van de remming van hepatische apoC-III synthese met volanesorsen getest in plasmamonsters [2-4].
 

Belangrijkste resultaten

  • Van de 13 apolipoproteïnes gekwantificeerd met MRM-MS, werden de meest significante associaties met incidente CVD gedetecteerd voor apoC-II, apoC-III, en apoE (P < 0.001 voor allen, na correctie voor leeftijd, sekse, en statinetherapie), gevolgd door apoL-I, apoB-100, en apoH (p ≤ 0.01 voor allen).
  • Additionele corrective voor DM, SBP, en huidige rookstatus veranderde deze associaties niet significant, maar verdere correctie voor HDL-C en non–HDL-C maakte dat apoB-100 en apo-H niet meer significant waren, en verzwakte de relaties verkregen voor apoC-III, apoC-II, en apoE.
  • De associatie van TGs met CVD (P < 0.001) verloor significantie na correctie voor HDL-C en non–HDL-C. Vergelijkbare resultaten werden verkregen voor de individuele eindpunten van stroke en MI.
  • Correlaties tussen apolipoproteïnes: ApoC-II, apoC-III, apoE en TGs vormden een set van sterk onderling correlerende variabelen, evenals non–HDL-C en apoB-100.
  • ApoC-I, waarvan bekend is dat het met name associeert met VLDL, correleerde het sterkst met het apoB-100 cluster, and in mindere mate met apoA-I en HDL-C.
  • Remming van hepatische apoC-III synthese met volanesorsen verminderde de plasma apoC-III levels in alle deelnemers significant (gemiddelde daling >75%), evenals de plasmaniveaus van apoC-II, apoC-III, triacylglycerols, en diacylglycerols, en verhoogde apoA-I, apoA-II en apo-M (alle P<0.05 vs. placebo), terwijl het niveau van apoB-100 (P=0.73) onveranderd was.

Conclusie

De apolipoproteïnen apoC-III, apoC-II en apoE die worden gevonden op triglyceride-rijke lipoproteïnen, reguleren hun metabolisme. Ze bleken sterke voorspellers van CV events ten opzichte van andere apolipoproteïnen, inclusief apoB-100. Remming van apoC-III aanmaak in de lever met volanesorsen heeft gunstige effecten op apolipoproteïnen en lipidenprofielen en weerspiegelt mogelijk een nieuwe benadering om CVD risico verder te verlagen.
 
Find this article online at JACC
 

Referenties

1. Stegemann C, Pechlaner R, Willeit P, et al. Lipidomics profiling and risk of cardiovascular disease in the prospective population-based Bruneck Study. Circulation 2014;129:1821–31.
2. Gaudet D, Brisson D, Tremblay K, et al. Targeting APOC3 in the familial chylomicronemia syndrome. N Engl J Med 2014;371:2200–6.
3. Gaudet D, Alexander VJ, Baker BF, et al. Antisense inhibition of apolipoprotein C-III in patients with hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2015;373:438–47.
4. Yang X, Lee SR, Choi YS, et al. Reduction in lipoprotein-associated apoC-III levels following volanesorsen therapy: phase 2 randomized trial results. J Lipid Res 2016;57:706–13.