Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Geen effect van PCSK9 remmer op cognitief functioneren bij CVD-patiënten, zelfs bij LDL-c <25 mg/dl

18 mrt. 2017 - nieuws

Primary Results of EBBINGHAUS, a Cognitive Study of Patients Enrolled in the FOURIER Trial

 
Gepresenteerd tijdens ACC.17 door Robert P. Giugliano


Achtergrond

Voorbereidende studies en kleine observationele studies hebben geleid tot bezorgdheid over een mogelijk verband tussen cholesterolverlagende behandeling, zoals statines, en cognitieve afwijkingen. In 2012 voegde de FDA het risico van negatieve cognitieve effecten toe aan het label van alle statines. Analyses van grootschalige gerandomiseerde gecontroleerde studies hebben deze bevindingen echter niet ondersteund. De 2014 Statin Cognitive Safety Task Force concludeerde dat statines niet geassocieerd zijn met cognitieve bijwerkingen.
De hersenen synthetiseren cholesterol lokaal. Hoewel monoklonale antilichamen, zoals evolocumab, te groot zijn om de intacte bloed-hersenbarrière te passeren, duidde een meta-analyse van bijwerkingen (AE) uit zes studies bij 9581 patiënten op een hoger risico op cognitieve bijwerkingen. Incidenties waren echter laag en niet geverifieerd: diverse bijwerkingen werden gemeld. Bovendien waren bijwerkingen niet gecorreleerd met het bereikte LDL-c.
 
De EBBINGHAUS studie was een cognitieve studie ingebed in de FOURIER-trial. Het doel was om de hypothese te testen dat toevoeging van evolocumab aan statinetherapie bij patiënten met klinisch evidente vaatziekte de cognitieve functie niet nadelig beïnvloedt. 1974 patiënten deelnemend aan de FOURIER werden geïncludeerd in de EBBINGHAUS-studie (mediane follow-up 19.8 maanden). Cognitieve tests werden uitgevoerd op baseline en na 6, 12 en 24 maanden, en aan het eind van de studie. Verschillende cognitieve eindpunten werden toegepast, inclusief de Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB), een gestandaardiseerd, goed gevalideerd computer tablet-gebaseerd testplatform. Het test onder andere een ruimtelijk werkgeheugen strategie index van de uitvoerende functie. Daarnaast werd een patiëntenenquête naar gewone cognitie uitgevoerd aan het einde van de studie en een onderzoekersverslag van cognitieve bijwerkingen.
 

Belangrijkste resultaten

  • Het primaire eindpunt was de ruimtelijk werkgeheugen (SWM) strategie index (# inefficiënte zoekopdrachten begonnen, lagere score betekent betere prestaties). De index was hetzelfde in beide behandelingsgroepen bij aanvang (17.8 en 17.8), en na baseline (17.6 in placebo en 17.5 in evolocumab). Verandering van baseline was -0.29 voor placebo en -0.21 voor evolocumab.
  • De non-inferioriteitsanalyse liet een statistisch significant behandelingsverschil zien in Z-score (0.0) duidelijk onder de non-inferiorieteitsgrens van 0.19 (P<0.001).
  • Geen van de secundaire eindpunt resultaten verschilde significant tussen de behandelingsgroepen, en deze waren numeriek zeer vergelijkbaar.
  • Bij stratificatie van de resultaten op basis van de nadir van bereikt LDL werden geen significante verschillen waargenomen in de gemiddelde verandering in het primaire CANTAB eindpunt vanaf baseline tussen behandelingsgroepen in categorieën van <25 mg/dl, 25-39 mg/dl en ≥40 mg/dl LDL. Hetzelfde werd gezien voor de gemiddelde verandering van baseline in samengestelde globale score. Geen significante verschillen werden waargenomen over bereikte LDL-c-waarden.
  • De zelfrapportage van de patiënt toonde geen verschil in de totale score op de gewone cognitie (gemiddelde: 1.13, SD: 0.33 voor placebo, gemiddelde: 1.14, SD: 0.33 voor evolocumab), noch op de afzonderlijke componenten betreffende geheugen of uitvoerend functioneren.
  • De cognitieve bijwerkingen gerapporteerd door de onderzoeker verschilden niet significant tussen placebo (16/990) en evolocumab (19/983, P=0.59).
 

Conclusie

Deze gegevens tonen aan dat bij patiënten met bekende HVZ op statinetherapie gevolgd gedurende 20 maanden, geen verschillen werden waargenomen tussen patiënten die evolocumab of placebo kregen in een reeks van cognitieve tests, in patiënt-gerapporteerde gewone cognitie, noch in negatieve cognitieve gebeurtenissen door een arts gemeld. Er waren geen aanwijzingen voor een verschil in cognitieve tests op nadir LDL-c, zelfs onder 25 mg/dl. Er werd geen daling van de cognitieve functie gezien tussen het begin en het einde van de studie in beide behandelingsgroepen.
Tijdens de persconferentie verwezen de experts in het panel naar dr. Google, die vaak patiënten verkeerd informeert en mythes over mogelijke risico's in stand houdt. De commentator merkte op dat deze gegevens zeer geruststellend zijn, namelijk dat PCSK9 remming met evolocumab niet wordt geassocieerd met cognitieve achteruitgang bij mensen met een laag LDL-c, noch in de bevolking als geheel.
Hoewel de studie niet specifiek inging op de vraag of statines worden geassocieerd met cognitieve achteruitgang, werd geen verandering in de cognitieve functie waargenomen na verloop van tijd in de placebogroep, wat patiënten zijn op alleen statinetherapie.
 
Er werd een vraag gesteld over de divergerende CV event curves die werden gezien in de FOURIER-studie gedurende de tijd, en of dit toenemende effect na verloop van tijd ook zou kunnen worden verwacht voor de cognitieve effecten. Langere termijn cognitieve effecten zullen ook in de open-label extensie studie, waarin EBBINGHAUS patiënten kunnen worden geïncludeerd, worden bepaald. Uiteraard zal lange- termijn informatie interessant zijn, maar dr. Giugliano deelde dat voor dit soort cognitieve studies de set-up van EBBINGHAUS relatief lang en groot was. Hij verwacht geen grote verrassingen, gezien het feit dat de reactietijd daalde met slechts 2-5 ms in de loop van de maanden in deze studie, wat veel kleiner is dan het effect van het hebben van een alcoholpromillage net iets meer dan de toegestane limiet om te rijden (175 ms) of het nemen van een benzodiazepine (30-40ms).

- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het ACC-congres verstrekte informatie –
Het ACC journaal 2017 wordt mogelijk gemaakt door Amgen en Novartis.