Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Relatieve effectiviteit en veiligheid NOACs vs. warfarine in AF niet beïnvloed door hartklepafwijkingen

Renda G et al., J Am Coll Cardiol 2017

Non–Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients With Atrial Fibrillation and Valvular Heart Disease


Renda G, Ricci F, Giugliano RP and Caterina R
J Am Coll Cardiol 2017: 69, March 2017  DOI: 10.1016/j.jacc.2016.12.038
 

Achtergrond

Hartklepafwijkingen (valvular heart disease: VHD) en atriumfibrilleren (AF) bestaan vaak tegelijk en beide verhogen het risico op beroerte en systemische arteriële embolische events (SSEE) [1]. Aanwezigheid van matige/ernstige mitraalstenose of een mechanische prothetische hartklep geeft een specifiek hoog trombo-embolisch risico [2]. Beide condities zijn consistent als exclusiecriteria gebruikt in fase III trials die non-vitamine K antagonist orale anticoagulantia (NOACs) vergeleken met warfarine. Momenteel gebruikte definities van ‘valvulair’ en ‘nonvalvulair’ variëren tussen studies, hetgeen verwarrend kan werken.
Gegevens over het gebruik van NOACs in patiënten met AF en mitraalstenose ontbreken dus. De RE-LY (dabigatran [3]), ROCKET AF (rivaroxaban [4]), ARISTOTLE (apixaban [5]) en ENGAGE AF-TIMI 48 (edoxaban [6]) hebben echter wel enkele VHD patiënten geïncludeerd. Individueel leverden deze studies geen bewijs van een ander effect van NOACs ten opzichte van warfarine met of zonder VHD, ten opzichte van de belangrijkste effectiviteit- en veiligheidsuitkomsten. Deze conclusies worden echter beperkt door het geringe aantal patiënten per trial met verschillende vormen van VHD.
Dit systematische review en meta-analyse is daarom een samengestelde evaluatie van de relatieve prestatie van NOACs en warfarine, specifiek in VHD patiënten, op basis van data van alle vier de fase III NOAC studies. 3950 patiënten hadden VHD in RE-LY, 2003 in ROCKET-AF, 4808 in ARISTOTLE en 2824 in ENGAGE AF-TIMI, wat een totaal van 13585 patiënten met VHD oplevert voor deze analyse. In totaal werden 58098 patiënten geclassificeerd als zonder VHD in deze vier trials.
 

Belangrijkste resultaten

  • Een vergelijkbare frequentie van SSEE (RR: 1.13; 95%CI: 0.99 tot 1.28) werd gezien in patiënten met VHD, ten opzichte van degenen zonder VHD.
  • Significant hogere frequenties van majeure bloeding (RR: 1.30; 95%CI: 1.13 tot 1.49) en sterfte door alle oorzaken (RR: 1.34; 95% CI: 1.13 tot 1.59) werd gezien in patiënten met VHD ten opzichte van patiënten zonder VHD.
  • De frequentie van SSEE was lager in degenen die werden behandeld met hoge-dosering NOACs ten opzichte van warfarine, zowel in patienten met VHD (RR: 0.70; 95%CI: 0.58 tot 0.86) als zonder VHD (RR: 0.84; 95%CI: 0.75 tot 0.95; test voor subgroepinteractie P=0.13; I2=57%).
  • De frequentie van majeure bloeding was vergelijkbaar met hoge-dosis NOACs ten opzichte van warfarine, zowel in diegene met VHD (RR: 0.93; 95%CI: 0.68 tot 1.27), als zonder VHD (RR: 0.85; 95%CI: 0.70 tot 1.02) (test voor subgroepinteractie P=0.63; I2=0%); een significante statistische heterogeniteit tussen de studies werd gezien (Cochran’s Q P= 0.0001; I2= 78%).
  • Hoge-dosis NOACs verminderden ICH ten opzichte van warfarine in vergelijkbare mate onder AF patiënten met en zonder VHD (respectievelijk RR: 0.47; 95%CI: 0.24 tot 0.93, en RR: 0.49; 95%CI: 0.41 tot 0.59; test voor subgroepinteractie P=0.91; I2=0%).
  • Wanneer alle NOAC doseringen werden geïncludeerd, werden grotendeels vergelijkbare resultaten gezien met de analyses die werden beperkt tot de hoge NOAC doseringen. Inclusie van lage dosering edoxaban en dabigatran verminderde echter de grootte van de risicodaling voor SSEE die gezien werd met NOACs en die resulteerde in minder majeure bloeding en ICH met NOACs ten opzichte van warfarine, in patiënten met of zonder VHD.

Conclusie

Deze meta-analyse laat zien dat terwijl patiënten met AF en VHD gemiddeld gezien een hoger risico hebben dan patiënten zonder VHD, en zij hogere frequenties van majeure bloeding en sterfte door alle oorzaken laten zien, de effectiviteit en veiligheid van NOACs ten opzichte van warfarine vergelijkbaar zijn voor AF patiënten geïncludeerd in de fase III studies met of zonder VHD. Aangezien het gelijktijdig bestaan van VHD geen invloed heeft op de algemene relatieve effectiviteit van veiligheid van NOACs in termen van SSEE en majeure bloeding, kunnen NOACs een aantrekkelijk alternatief voor VKAs zijn in patiënten met VHD, anders dan ernstige mitraalstenose of mechanische hartkleppen.
De nieuw voorgestelde term ‘MARM-AF’, die refereert aan ‘Mechanische en Reumatische Mitralis Valvulaire AF’ [7] kan nuttig zijn om werkelijk hoog-risico AF patiënten te identificeren voor wie VKAs antistolling van keuze zijn.

 

Valvular Heart Disease Patients on Edoxaban or Warfarin in the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial

De Caterina R, Renda G, Carnicelli AP, et al.,
J Am Coll Cardiol 2017: 69, March 2017  DOI: 10.1016/j.jacc.2016.12.031

 
Deze studie werd gelijktijdig gepubliceerd in het J Am Coll Cardiol. Het is een subanalyse van frequenties van SSE, majeure bloeding en netto klinische uitkomsten in patiënten met en zonder VHD die meededen aan de ENGAGE AF-TIMI 48 trial die edoxaban vergeleek met warfarine. Subanalyses van patiënten met VHD in andere fase III NOAC studies zijn al uitgevoerd.
Dit artikel beschrijft dat bijna alle vergelijkingen van behandeleffectiviteit consistent waren onder patiënten met en zonder VHD. De uitzondering was sterfte door alle oorzaken en de samenstelling van dood of invaliderende stroke, dat numeriek beter voorkomen leek te worden door hoge dosering edoxaban dan door warfarine in patiënten zonder VHD. De belangrijkste effectiviteitresultaten van ENGAGE AF-TIMI 48 waren ook consistent voor lage dosering edoxaban, zowel in diegenen met VHD en degenen zonder VHD (geen significante interacties).
Dus, in een grote hedendaagse klinische studie in patiënten met AF en gelijktijdige matig-tot-ernstige linkszijdige VHD, anders dan mechanische kleppen of matig-tot-ernstige mitraalstenose of eerdere valvulaire operatie, werd de relatieve effectiviteit van edoxaban vs. warfarine grotendeels behouden voor totale SSEE, ischemische beroerte/systemisch embolisch event en bloeding, ten opzichte van AF patiënten zonder VHD.
 

Redactioneel commentaar

Breithardt [8] merkt op dat de details van de subgroep patiënten met klepziekte in de vier grote NOAC studies onbekend waren tot nu toe, ondanks goedkeuring van alle vier NOACs in Europa en Amerika. Het feit dat ‘nonvalvulair’AF ook klepziekte omvat heeft geleid tot onzekerheid onder artsen en daarom aarzelden veel artsen om NOACs aan bepaalde patiënten voor te schrijven, zelfs als zij in het officiële label waren geïncludeerd.
Volgens Breithardt “bieden de data een unieke kans om het onderscheid te maken tussen de patiënten die een mechanische prothese hebben of mitraalstenose (die waren geëxcludeerd in deze studies) en ‘nonvalvulaire’ AF met klepziekte (de ‘paradox’), evenals diegenen zonder klepziekte (werkelijk nonvalvulaire AF). Deze stratificatie aal helpen om behandelbesluiten geassocieerd met dit onderscheid op een rijtje te zetten en ze geven zekerheid over de behandeling van AF patiënten met de hier bestudeerde klepziekten.”
Het moet worden opgemerkt dat de originele RCTs verschillende studieopzetten hadden en verschillende inclusie-/exclusiecriteira, en er werd geen consistente definitie van klepziekte gebruikt tussen de studies, noch was er enige laboratoriumgebaseerde echocardiografische bepaling. De statistische tussen-trial heterogeniteit geobserveerd in de analyse van majeure bloeding is ook een beperking.
Omdat de studies geen conclusie mogelijkmaken over het spectrum aan ernst van individuele klepaandoeningen, ‘Lijkt het redelijk om voorzichtig te zijn in het voorschrijven van NOACs aan ernstige zieke klep-patiënten totdat meer robuuste data laten zien dat NOACs veilig gegeven kunnen worden aan het hele spectrum van klepaandoeningen, ongeacht de onderliggende ernst en gerelateerde comorbiditeiten.”
Hoewel hij erkent dat een robuuste en intuïtieve classificatie nodig is, is Breithardt het oneens met de categorisatie zoals voorgesteld door De Caterina en Camm [7] van MARM-AF, die de aanwezigheid van een mechanische klep en AF geassocieerd met mitraalstenose combineert. Breithardt geeft de voorkeur aan het apart houden van deze twee categorieën, omdat de enige data die beschikbaar zijn over de effectiviteit van antistolling in aanwezigheid van mechanische kleppen, een voordeel suggereerde van warfarine ten opzichte van dabigatran. Een toekomstige trials van NOACs in patiënten met mitraalstenose zou informatie kunnen geven of deze twee categorieën verschillend benaderd moeten worden, of dat ze gecombineerd kunnen worden onder de vlag van MARM-AF. Breidhardt stelt een versimpelde terminologie voor, waarbij hij de term ‘nonvalvulair’ überhaupt negeert.  

 
Find Renda et al online at JACC
Find De Caterina et al online at JACC
Find the editorial comment by Breithardt online at JACC
 

References

1. Nkomo VT, Gottdiener JS, Scott CG, Enriquez-Sarano M. Burden of valvular heart diseases: a population- based study. Lancet 2006;368:1005–11.
2. Halperin JL, Hart RG. Atrial fibrillation and stroke: new ideas, persisting dilemmas. Stroke 1988;19:937–41.
3. Ezekowitz MD, Nagarakanti R, Noack H, et al. Comparison of dabigatran and warfarin in patients with atrial fibrillation and valvular heart disease: the RE-LY trial (Randomized Evaluation of Long-Term Antico- agulant Therapy). Circulation 2016;134:589–98.
4. Breithardt G, Baumgartner H, Berkowitz SD, et al. Clinical characteristics and outcomes with rivaroxaban vs. warfarin in patients with non- valvular atrial fibrillation but underlying native mitral and aortic valve disease participating in the ROCKET AF trial. Eur Heart J 2014;35:3377–85.
5. Avezum A, Lopes RD, Schulte PJ, et al. Apixaban in comparison with warfarin in patients with atrial fibrillation and valvular heart disease: findings from the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARIS- TOTLE) trial. Circulation 2015;132:624–32.
6. De Caterina R, Renda G, Carnicelli A, et al. Valvular heart disease patients on edoxaban or warfarin in the ENGAGE AF-TIMI 48 trial. J Am Coll Cardiol 2017;69:1372–82.
7. De Caterina R, Camm AJ. What is “valvular” atrial fibrillation? A reappraisal. Eur Heart J 2014; 35:3328–35.
8. Breithardt G. NOACs for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation With Valve Disease - Filling the Gaps
J Am Coll Cardiol 2017. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.01.012