Interaction Between Spironolactone and Natriuretic Peptides in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction

From the TOPCAT Trial

 
Anand IS, Claggett B, Liu J, et al.
JACC, 2017;5(4):241-252
 

Achtergrond

Niveaus van plasma natriuretische peptiden (NP’s) zijn verhoogd in hartfalenpatiënten met behouden ejectiefractie (HFpEF) en zijn geassocieerd met slechtere uitkomsten [1,2]. Of het voordeel van therapie bij hartfalen (HF) geassocieerd is met NP niveaus is nog niet duidelijk.
In de TOPCAT studie (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure With an Aldosterone Antagonist Trial) had spironolacton geen voordeel ten opzichte van placebo in HFpEF-patiënten. Er werd echter wel voordeel gezien bij een subgroep patiënten, namelijk bij degenen die in Amerika geïncludeerd waren [3,4].
 
Deze posthoc analyse van de TOPCAT data beoordeelde de relatie tussen baseline NP niveaus en het primaire samengestelde eindpunt cardiovasculaire sterfte, HF hospitalisatie en een met interventie stopgezette hartstilstand (aborted cardiac arrest), alsmede met de effecten van spironolacton. Hiervoor werden patiënten onderverdeeld in Amerikaans of Russisch/Georgisch; de primaire analyse werd alleen uitgevoerd met de data van 687 Amerikanen met verhoogde NP niveaus in de voorgaande 60 dagen (BNP ≥100 pg/ml or NT-proBNP ≥360 pg/ml). Daarna zijn twee sensitiviteitsanalyses uitgevoerd, waarin ook de 181 Russische/Georgische patiënten met hoge NP niveaus zaten en 555 patiënten met minimaal 1 hospitalisatie wegens HF in de voorafgaande 12 maanden. De follow-up was 35 maanden en patiënten werden onderverdeeld in NT-BNP/BNP tertielen (1. Mediane BNP en NT-BNP waren 132 en 480 pg/ml, 2. Medianen waren 234 en 900 en 3. Medianen waren 505 en 2339 pg/ml) of er werd gebruik gemaakt van z-scores.
 

Belangrijkste resultaten

• Op baseline waren Amerikaanse patiënten met hoge NP niveaus ouder en hadden vaker atriumfibrilleren, chronische nierziekte, microalbuminurie en lager albumine en waren minder vaak obees.
• Het primaire eindpunt kwam voor bij 21.5% van de patiënten.
• De incidentie van uitkomsten nam toe naarmate de NP kwartielen hoger werden: event rates waren respectievelijk 5.9, 6.3 en 106/100 patiëntjaren.
• HR’s voor het primaire eindpunt waren voor het tweede en derde kwartiel respectievelijk 1.01 (95% CI 0.65-1.58, P=0.95) en 1.89 (95% CI 1.25-2.84, P=0.002), ten opzichte van het eerste tertiel. Een vergelijkbare trend werd gezien voor sterfte door alle oorzaken en HF hospitalisatie.
• Wanneer BNP en NT-proBNP waardes samengenomen werden door z-scores te gebruiken gebaseerd op continue variabelen, waren de HR’s 1.41 (95% CI 1.20-1.65, P<0.001), 1.48 (95% CI 1.25-1.76, P<0.001) en 1.49 (95% CI 1.24-1.78, P<0.001) voor respectievelijk het primaire eindpunt, sterfte door alle oorzaken en HF hospitalisatie.
• Het effect van spironolacton correspondeerde met een HR van 0.64 (95% CI 0.46-0.90, P<0.01) voor het primaire eindpunt. Het grootste deel van dit voordelige effect werd beperkt tot het laagste NP tertiel en de interactie tussen dit effect en de NT tertielen was significant (P=0.017). Een vergelijkbaar effect werd gezien wanneer z-scores werden gebruikt en wanneer ook Russische/Georgische patiënten werden geïncludeerd.
• Een hoger NP tertiel was geassocieerd met een slechtere linker ventrikel diastolische functie.

Conclusie

Zowel met continue NP waardes als NP waardes gegroepeerd in tertielen, waren NP waardes onafhankelijk geassocieerd met een verhoogd risico op het samengestelde eindpunt cardiovasculaire sterfte, hospitalisatie wegens hartfalen en door interventie stopgezette hartstilstand bij HFpEF-patiënten. Dit bevestigt eerdere bevindingen waarbij NP’s belangrijke prognostische markers zijn bij patiënten met HFpEF. Daarnaast was er een significante interactie tussen het effect van spironolacton en NP niveaus, waarbij de meest voordelige effecten werden gezien bij laag-risico patiënten met lage NP niveaus, in tegenstelling tot hoge NP niveaus. Dit suggereert dat patiënten met een hoger risico niet altijd meer voordeel hebben van therapie. Daarom moet de strategie waarbij verhoogde plasmaconcentraties van NP’s gebruikt worden voor het selecteren van patiënten in HFpEF klinische studies, herzien worden in prospectieve klinische studies.
 
Vind deze publicatie online op JACC
 

Referenties

1. Cleland JG, Taylor J, Tendera M. Prognosis in heart failure with a normal ejection fraction.N Engl J Med 2007;357:829–30.
2. Anand IS, Rector TS, Cleland JG, et al. Prognostic value of baseline plasma amino-terminal pro-brain natriuretic peptide and its interactions with irbesartan treatment effects in patients with
heart failure and preserved ejection fraction: findings from the I-PRESERVE trial. Circ Heart Fail 2011;4:569–77.
3. Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, et al. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2014;370:1383–92.
4. Pfeffer MA, Claggett B, Assmann SF, et al. Regional variation in patients and outcomes in the Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure With an Aldosterone Antagonist (TOPCAT)
trial. Circulation 2015;131:34–42.