Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Nieuw volledig humaan PCSK9 antilichaam succesvol in fase 2 studie

Baruch A, Am J Cardiol, 2017

Effects of RG7652, a Monoclonal Antibody Against PCSK9, on LDL-C, LDL-C Subfractions, and inflammatory Biomarkers in Patients at High Risk of or With Established Coronary Heart Disease (from the Phase 2 EQUATOR Study)

 
Baruch A, Mosesova S, Davis JD, et al.
Am J Cardiol. 2017 Mar 1, Epub ahead of print
 

Achtergrond

Atherosclerose heeft, naast een rol voor LDL-c, een sterke ontstekingscomponent die de vasculaire gezondheid en plaque stabiliteit kan beïnvloeden [1-4]. Daarom werd in deze multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 2 studie, genaamd EQUATOR, de mate van LDL-c verlaging bepaald na behandeling met het volledig humane PCSK9 antilichaam RG7652, alsmede het effect op ontstekingsbiomarkers. RG7652/placebo werd 6 maanden lang bovenop de standaard therapie gegeven aan patiënten die hoog risico hebben op coronaire hartziekte, of dit al hebben. Patiënten werden gerandomiseerd naar placebo (n=57 hadden de studie volledig afgerond), RG7652 200 mg subcutaan iedere 8 weken (200 q8w, n=23), 400 mg iedere 4 (400 q4w, n=52) of 8 weken (400 q8w, n=28), 800 mg iedere 8 (800 q8w, n=46) of iedere 12 weken (800 q12w, n=23).
 

Belangrijkste resultaten

  • Van de 248 gerandomiseerde patiënten, stopte 7.7% met de studie.
  • Het gemiddelde LDL-c op baseline was 125.8 mg/dL en de proportie patiënten met LDL-c <120 en ≥120 mg/dL waren vergelijkbaar in iedere groep.
  • Gemiddelde reducties LDL-c op dag 167 waren -7.7%, -10.7% (P=0.54), -58.7% (P<0.001), -23.3% (P=0.0013), -16.1% (P=0.029) en -44.3% (P<0.001) voor respectievelijk placebo, 200 mg q8w, 200 mg q4w, 400 mg q8w, 800 mg q12w en 800 mg q8w. P waardes gelden voor vergelijking met placebo.
  • Resultaten waren vergelijkbaar tussen statine-behandelde en statine-intolerante patiënten en tussen diabetici en niet-diabetici.
  • Niveaus van ApoB werden met RG7652 verlaagd met respectievelijk -5%, -5.3% (P=0.96), -46.7% (P<0.001), -16.6% (P=0.0023), -13.3% (P=0.038) en -35.6% (P<0.001). P waardes gelden voor vergelijking met placebo.
  • Lp(a) niveaus veranderden met respectievelijk 4.6%, -3.7% (P=0.38), -25.5% (P<0.001), -14.9% (P=0.0058), -8.8% (P=0.034) en -22.5% (P<0.001). P waardes gelden voor vergelijking met placebo.
  • Type lipoproteïnen werden alleen bepaald in de 400 q4w en 800 q8w groepen. Zowel niveaus van grote als kleine LDL-c deeltjes waren significant afgenomen in beide groepen op dag 15, 85 en 169. Gedurende de behandeling namen niveaus van grote LDL-c deeltjes meer af dan deze van kleine LDL-c deeltjes (vanaf baseline tot dag 169; -38% en -26% voor klein LDL-c in respectievelijk de 400 q4w en 800 8qw groep en -63% en -44% voor groot LDL-c in respectievelijk de 400 q4w en 800 8qw groep).
  • Niveaus van ontstekingsmarkers hsCRP of cytokine IL-6 en TNF-α veranderden niet significant met RG7652 behandeling.
  • Bijwerkingen werden waargenomen bij 86.3% van de patiënten in alle RG7652 behandelarmen tezamen en bij 87.5% van de placebo-patiënten. Er was geen duidelijk dosis-gerelateerd patroon van bijwerkingen. De meeste bijwerkingen waren mild of matig en de incidentie ernstige bijwerkingen was 9.3% en 10.9% in respectievelijk de gecombineerde RG7652-armen en placeboarm.
  • Behandeling gerelateerde bijwerkingen kwamen vaker voor bij RG7652-behandelde patiënten (34.4%) dan bij placebo-behandelde patiënten (25%).
  • Cardiale bijwerkingen werden waargenomen bij 8.2% van de RG7652-patiënten (4.4% ernstig) en bij 7.8% van de placebo-patiënten (6.3% ernstig).
  • Hypertensie kwam vaker voor bij RG7652-behandelde patiënten.
 

Conclusie

RG7652 verminderde significant zowel LDL-c, ApoB als Lp(a) bij hoog-risico CHD-patiënten. De mate en duur van LDL-c verlaging waren dosis-afhankelijk. Aan de andere kant verlaagde RG7652 de niveaus van ontstekingsmarkers en cytokines niet, wat suggereert dat PCSK9-remming niet hetzelfde effect op systemische ontsteking heeft als statines. Er werden verder geen zorgwekkende bijwerkingen ervaren.
 
Vind deze publicatie online op Am J Cardiol
 

Referenties

1. Roth EM, McKenney JM, Hanotin C, Asset G, Stein EA. Atorvastatin with or without an antibody to PCSK9 in primary hypercholesterolemia. N Engl J Med 2012;367:1891e1900.
2. Stein EA, Mellis S, Yancopoulos GD, Stahl N, Logan D, Smith WB, Lisbon E, Gutierrez M, Webb C, Wu R, Du Y, Kranz T, Gasparino E, Swergold GD. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on LDL
cholesterol. N Engl J Med 2012;366:1108e1118.
3. Blom DJ, Hala T, Bolognese M, Lillestol MJ, Toth PD, Burgess L, Ceska R, Roth E, Koren MJ, Ballantyne CM, Monsalvo ML, Tsirtsonis K, Kim JB, Scott R, Wasserman SM, Stein EA. A 52-week
placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. N Engl J Med 2014;370:1809e1819.
4. 8. Ascer E, Bertolami MC, Venturinelli ML, Buccheri V, Souza J, Nicolau JC, Ramires JA, Serrano CV Jr. Atorvastatin reduces proinflammatory markers in hypercholesterolemic patients. Atherosclerosis
2004;177:161e166.