Traditional Chinese Medicine for Cardiovascular Disease - Evidence and Potential Mechanisms

 
Hao P, Jiang F, Cheng J, et al.,
J Am Coll Cardiol. Vol 69(24), June 2017 DOI: 10.1016/j.jacc.2017.04.041
 
Traditionele Chinese Geneeskunde (TCG) krijgt steeds meer aandacht van clinici voor een mogelijke rol in de preventie en behandeling van CV aandoeningen. In Westerse landen wordt TCG meestal beschouwd als aanvullende of alternatieve geneeskunde, vanwege het ontbreken van objectieve en kwantitatieve evaluatiecriteria. In China gaf echter meer dan 71,2% van de patiënten die Westerse geneeskunde, TCG en een combinatie van de twee hebben ervaren, de voorkeur aan de integratieve benadering, en 18,7% had TCG als favoriet [1]. TCM wordt ook steeds meer geaccepteerd in veel ontwikkelde landen. Het is beschreven dat patiënten die gebruik maken van meer soorten TCG, de neiging hebben om minder Westerse geneeskunde te gebruiken die wordt aanbevolen in richtlijnen [2].

TCG wordt vaak bekritiseerd of zelfs afgewezen vanwege verschillende redenen:
• Het bevat vaak meerdere ingrediënten met veel chemische moleculen, waardoor het onmogelijk is om therapeutische mechanismen te ontrafelen
• De werkzaamheid en veiligheid kan niet worden gegarandeerd, omdat TCG medicatie niet strenge goedkeuringsprocedures ondergaat, zoals gebruikelijk is bij Westerse medicijnen.
• De meeste TCG klinische studies werden uitgevoerd in China, en zijn van slechte kwaliteit. Conclusies die getrokken worden, worden niet door de westerse samenleving geaccepteerd.

Hoogwaardige klinische studies ontbraken lange tijd, maar de laatste tijd heeft een aantal gerandomiseerde klinische studies de modernisering van de TCG versneld [3]. Toch is de methodiek niet altijd optimaal, om een aantal redenen. Dit onderzoek was gericht op de gunstige en ongunstige effecten van TCG bij patiënten met hart- en vaatziekten, en beoogde de onderliggende mechanismen kritisch te evalueren. RCT's met vooraf gedefinieerde, strikte inclusie- en exclusiecriteria die zijn gepubliceerd in de afgelopen 10 jaar werden beschouwd. 56 gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studies met ten minste 50 deelnemers werden opgenomen in deze review, met een follow-upduur van ten minste 4 weken, evaluatie van kwantitatieve maten van surrogaat eindpunten en/of nadelige CV events en/of schadelijke effecten van geneesmiddelen. Methodologische kwaliteit werd beoordeeld met een Jadad score tussen 0 (zwakst) en 5 (sterkst) [4]. Alleen studies met Jadad score >3 werden opgenomen.

Hier geven we een samenvatting van de bevindingen voor specifieke CVD risicofactoren.
 

Effect TCG op hypertensie

Op basis van 8 RCTs met over het algemeen hoge methodologische kwaliteit (7 keer Jadad score 5), schrijven de auteurs dat sommige TCG middelen bepaalde antihypertensieve effecten hebben. Ze hebben een goed veiligheidsprofiel, en kunnen fungeren als alternatieve benadering  voor diegenen die Westerse medicijnen niet kunnen verdragen of betalen. Langetermijneffecten zijn onduidelijk.
 
Van Tiankuijiangya tablet, Zhongfujiangya capsule en Qiqilian capsule is aangetoond dat ze zowel systolische als diastolische bloeddruk verlagen en het effect van Zhongfujiangya was vergelijkbaar met benazepril. Jiangya capsule verlaagde systolische, maar niet diastolische bloeddruk, hoewel geen substantieel verschil werd gezien tussen Jangya en nimodipinebehandeling. Jiangyabao verlaagde systolische en diastolische bloeddruk in de nacht, maar niet overdag.
Een rigoreuze studie die 192 hypertensieven randomiseerde naar actieve of nep-acupunctuur tweemaal daags gedurende 6 weken, zag geen verschil in verandering van systolische en diastolische bloeddruk vanaf baseline tot 10 weken na randomisatie tussen de twee groepen. Noch was er een behandeleffect zichtbaar na 12 maanden.
 

Effect TCG op dyslipidemie

Van sommige TCG kruiden, waaronder rode salie, maybush, ginkgo en curcumawortel, is beschreven dat ze effectief zijn bij het verlagen van serum lipidenniveaus. Op basis van 6 in aanmerking komende RCT's met een redelijk lage methodologische kwaliteit (1 keer Jadad score 5, 5 keer 3 of 4) concluderen de auteurs dat sommige TCM medicijnen een sterk lipidenverlagend effect hebben.
 
De enige RCT van hoge kwaliteit evalueerde behandeling met Jiangzhitongluo capsule in aanvulling op atorvastatine, gedurende 8 weken, in 138 patiënten met triglyceriden (TGs) >1.7mmol/L en LDL-c >3.37 mmol/L. De behandeling verlaagde TGs significant, maar had geen effect op LDl-c, totaal cholesterol (TC) en HDL-c ten opzichte van placebo. Een studie (Jadad: 3) evalueerde 6 maanden behandeling met Salvia miltiorrhiza (rode salie) en Pueraria lobate capsule in 165 post-menopausale vrouwen, en vond een significant lagere verandering in carotis intima media dikte (cIMT) vanaf baseline in diegenen die de capsule kregen, ten opzichte van placebo (-0.57% vs. 0.03%), evenals grotere dalingen van serumniveaus van LDL-c en TC. IN een andere RCT (Jadad: 4), liet Zhibitai-behandeling voor 8 weken vergelijkbare niveaus van TGs, TC, LDL-c en HDL-c zien als atorvastatinebehandeling. Andere studies lieten significant lagere niveaus van TG en TC zien na behandeling met Xiaoyujiangzhi capsule, Propolis en ginkgo extract, of glanzende ganoderma- en zeekomkommer-extract, in vergelijking met placebo. Deze studies hebben cIMT niet gemeten.
 

Effect TCG op diabetes

6 van de 10 RTS die TCG in type 3 diabetes (T2DM) onderzochten, hadden een Jadadscore van 5. Op basis van alle studies, concluderen de auteurs dat TCG middelen zoals Xiaoke, Tangminling, Jinlida, en Jianyutangkang potente gunstige effecten hebben op glycemische controle en/of beta-celfunctie in patiënten met T2DM. Sommige andere middelen, zoals Tangzhiping en Tianqi lijken progressie van pre-diabetes naar diabetes te voorkomen. Het is onbekend hoe deze middelen langetermijnuitkomsten beïnvloeden.
 
Een grote non-inferioriteitsstudie vergeleek Xiaoke pillen met glibenclamide-behandeling in T2DM patiënten. Glycemische controle was in vergelijkbare mate verbeterd in beide groepen, maar Xiaoke-behandeling verminderde het risico op hypoglycemie. Een andere grote RCT vergeleek Tangminling pillen met placebo in individuen met overgewicht en vroeg-stadium T2DM. Na 12 weken behandeling was HbA1c sterker verlaagd met Tangminling, en nuchtere plasmaglucose (NPG) was lager, terwijl die een milde stijging liet zien in de placebogroep. Tangminling verbeterde ook beta-celfunctie, met name in diegenen met hogere HbA1c op baseline. Lichaamsgewicht, BMI en tailleomtrek en diabetessymptomen waren ook beter met Tangminling. Een andere RCT liet vergelijkbare effecten van Tangminling zien.
Een RCT vergeleek 12 weken Jinlidagranule met placebo in aanvulling op metformine, en een andere RCT die 8 weken Jinlida-behandeling direct vergeleek met metformine, lieten verbeteringen van het glucosemetabolisme zien (HbA1c, NPG, 2-uurs plasmaglucose [PG]) met Jinlida. Van 26 weken behandeling met Jianyutangkang tablet is ook aangetoond dat het glucosematen verbeterd ten opzichte van placebo. Geen van deze behandelingen leidde tot ernstige nadelige events. Er werden geen gunstige verschillen ten opzichte van placebo op het glucosemetabolisme gezien met 6-ingredient rehmannia pil en Folium ginkgo tablet. In RCTs van lagere kwaliteit bleek Jintangning capsule glucosematen ook positief te beïnvloeden, en het verbeterde glycemische controle in vergelijkbare mate als acarbosebehandeling, terwijl Tangkecapsule minder duidelijke effecten had.
 
Vijf studies (2 met Jadad score 5, 3 met score 4) keken naar prediabetes. Personen met verstoorde glucosetolerantie die Tangzhiping kregen gedurende 2 jaar lieten minder ziekte door diabetes per jaar zien dan diegenen op placebo. In een vergelijkbare patiëntengroep, verminderde 12 maanden behandeling met Tianqi het risico op diabetes met een derde ten opzichte van placebo. Studies van mindere kwaliteit lieten een lager risico op het ontwikkelen van diabetes zie na 12 maanden Tianqijiangtang capsule of Jinqijiangtang tablet in individuen met prediabetes, terwijl Yitangkang granule 2-h PG, maar niet HbA1c en NPG niveaus, verminderde in personen met overgewicht.
 

TCG voor ASCVD

13 geïncludeerde RCTs richtten zich op TCG en CAD (3 keer Jadad score 5, 3 met 4, en 7 met score 3). Het bewijs doet vermoeden dat sommige TCG middelen effectief kunnen zijn in het verlichten van anginasymptomen, myocardiale perfusieafwijkingen of neurologische stoornissen in patiënten met CAD of ischemische beroerte, en Xuezhikang zou mogen zelfs recidief CV events na myocardinfarct (MI) kunnen verminderen. Meer grootschalige RCTs van hoge kwaliteit zijn echter noodzakelijk om meer definitieve conclusies te trekken.
 
Een studie van goede kwaliteit evalueerde het effect van Xuezhikang, een deels gezuiverd extract van rode gist rijst, op serumlipidenniveaus en CV eindpunten in bijna 5000 pati”neten met een eerder MI. Na een gemiddelde van 4.5 jaar na randomisatie naar Xuezhikang of placebo, liet de Xuezhikang-groep significant minder primaire CV events (5.7% vs. 10.4%) zien en betere lipidenprofielen. In een andere grote RCT naar secundaire preventie van MI, had Qishenyiqi dripping pil vergelijkbare effecten als aspirine in het voorkomen van recidief vasculaire events, en Qishenyiqi-behandeling gaf minder bijwerkingen dan aspirine.
RCTs van lagere kwaliteit hebben aangetoond dat Xiongshao, Salvia miltiorrhiza (rode salie) en Pueraria lobata, Tongxinluo, rode salie en Xinyue overtuigend effectief waren in het verbeteren van harde en/of surrogaat eindpunten. Bijvoorbeeld, 6 maanden Xiongshao-behandeling verbeterde restenose ten opzichte van placebo (24.1% vs. 48.5%), en gecombineerde therapie met Salvia miltiorrhiza en Pueraria lobata verbeterde flow-gemedieerde dilatatie en cIMT. Tongxinluo capsule verminderde myocardiale no-reflow en infarctoppervlak, en verbeterde myocardiale perfusie na primaire PCI voor acute MI. Een andere combinatiethearpie van compound rode salie tablet en Xinyue capsule verbeterde myocardiale perfusie significant ten opzichte van placebo in patiënten die primaire PCI moesten ondergaan voor MI. Er werden geen ernstige bijwerkingen opgemerkt met deze middelen.
 
Vijf studies vergeleken TCG met placebo ten aanzien van ischemische beroerte (2 studies met Jadad score 5 en 3 met 4). In een RCT waarin 140 patiënten met ischemische beroerte werden toegewezen aan Sanchitongshu capsule (Radix/Rhizoma notoginseng extract) (n = 71) of placebo capsule (n = 69) behandeling, verbeterde Sanchitongshu capsule neurologische stoornissen en dagelijkse activiteiten significant in vergelijking met placebo. In een andere studie naar TCG in 880 patiënten die ischemische beroerte hadden, was de waarschijnlijkheid dat ze functionele onafhankelijkheid (modified Rankin scale) bereikten significant hoger met Danqipiantan-behandeling na zes maanden, hetgeen standhield tot na 18 maanden na de beroerte. Na 24 maanden werd echter geen significant verschil meer gezien. Totale sterfte en vasculaire event rates waren vergelijkbaar in de Danqipiantan- en placebogroep. Ook deze TCG middelen werden over het algemeen goed verdragen.
Studies van lagere kwaliteit lieten verbetering van neurologische dysfunctie zien ten opzichte van placebo, na behandeling met Naoxinduotai capsule, Ginkgo tablet, en Dihuangyinzi tablet. CV events werden niet onderzocht in deze studies, en cerebrale perfusie werd niet gemeten.
 

TCM voor chronisch hartfalen

9 RCTs konden worden geïncludeerd, waarvan vier Jadad score 5 hadden, 2 score 4 en 3 score 3. 6 RCTs evalueerden effectieve respons op therapie zoals gemeten door een stijging van ten minste 1 in NYHA functionele klasse. De auteurs concluderen dat de data doen vermoeden dat sommige TCG middelen, zoals Qiliqiangxin, Nuanxin, Shencaotongmai, en Yangxinkang cardiale hermodellering en functie zou kunnen verbeteren in patiënten met chronisch hartfalen, met een goed veiligheidsprofiel. Langetermijnuitkomsten in patiënten die deze middelen gebruiken zijn onbekend.
 
RCTs van hoge kwaliteit hebben aangetoond dat Qiliqiangxin capsule, Nuanxin capsule, Shencaotongmai granule, en Yangxinkang tablet werkzaam waren in het verbeteren van hard en/of surrogaat eindpunten. Bijvoorbeeld, 12 weken behandeling met Qiliqiangxin capsule verlaagde significant het niveau van Nt-proBNP (-24.7% vs. 0.0% met placebo, in 512 patiënten met chronische HF) en het was superieur in het veranderen van NYHA functionele klasse, linker ventrikel ejectiefractie (LVEF), 6-mintuen loopafstand, kwaliteit van leven en samengestelde cardiale events. Er wordt gespeculeerd dat de gunstige effecten van Qiliqiangxin op cardiale hermodellering te maken zou kunnen hebben met een effect op de balans tussen proinflammatoire en anti-inflammatoire cytokinen in cardiomyocyten, en downregulatie van de cardiale chymase-signaalroute en angiotensine II-productie. In een andere RCT met Jadad score 5, lieten patiënten met chronisch HF die waren gerandomiseerd naar Nuanxin capsule een lagere frequentie van heropname in het ziekenhuis zien (23.9% vs. 53.4%) en incidentie van acute HF (22.5% vs. 42.5%) en een hogere effectieve respons-rate (78.9% vs. 64.4%) ten opzichte van diegenen gerandomiseerd naar placebo.
Een RCT van lagere kwaliteit liet ook een betere effectief respons-rate zien na 12 maanden Nuanxin-behandeling ten opzichte van placebo (89.6% vs. 72.3%). Shencaotongmai granule was ook geassocieerd met een betere effectieve respons-rate en hogere LVEF dan placebo, na 12 weken behandeling. Effectieve respons en verbetering van fysieke tekenen was ook beter met Yangxinkang tablet dan met placebo. In al deze studies waren de bijwerkingen vergelijkbaar voor de TCG en placebo. Ten aanzien van surrogaat eindpunten in patiënten met chronische HF, werd van Yiqihuayu, Qiangxintongmai, en Yangxin aangetoond dat ze effectief zijn om ze te verbeteren.
 

Mogelijke beperkingen van de beschikbare RCTs

De meeste RCTs hadden kleine steekproefgroottes en vaak werden alleen surrogaat eindpunten beoordeeld. Vandaar dat het therapeutische effect van TCG op harde eindpunten onbekend blijft. Sommige studies gaven geen informatie over de kwaliteit van de gebruikte placebo. Publicatie bias kan zich hebben voorgedaan, bijvoorbeeld door publicatie van alleen positieve resultaten en ook omdat gunstige effecten worden bereikt door ervaren TCG-beoefenaars, of omdat resultaten alleen worden gepubliceerd in TCG-tijdschriften en vanwege gebrek aan data over potentiële druginteracties.
 

Farmacologische effecten van TCG-ingrediënten op CVD en mogelijke mechanismen

Een reeks bestanddelen is geïsoleerd uit TCGs die gunstige effecten op het hart- en vaatstelsel blijken te hebben, waaronder diverse polyfenolen, terpenoïden, saponinen en alkaloïden. Aan sommige bestanddelen zijn antioxidante of anti-inflammatoire eigenschappen toegeschreven, terwijl andere interfereren met endoplasmatisch reticulum stress-geïnduceerde apoptose.
Veel TCG middelen worden voorgeschreven als een complexe formule van meerdere verbindingen, die vaak door de beoefenaar worden gemanipuleerd voor een individuele patiënt. Bovendien kunnen actieve bestanddelen in TCG meerdere moleculen of signaalroutes beïnvloeden. Daarom is het enorm uitdagend om de waargenomen therapeutische voordelen van TCGs te interpreteren met behulp van hedendaagse farmacologische analytische methoden, in het kader van het single-compound-single target paradigma.
 

Conclusie

RCT-data suggereert dat sommige TCG-middelen effectief kunnen zijn in het beheersen van CV risicofactoren, zoals hypertensie, dyslipidemie en diabetes/pre-diabetes en sommige kunnen gunstige effecten op ASCVD en chronische HF uitoefenen. Sommige TCG-middelen, waarvan de farmacologische effecten en het onderliggende mechanisme van actieve ingrediënten zijn ontrafeld, kunnen worden gebruikt als complementaire en alternatieve benadering voor primaire en secundaire preventie van CVD. Verdere zorgvuldig opgezette RCTs blijven noodzakelijk, met name gericht op totale sterfte en belangrijke ongunstige CV events bij patiënten met bestaande CV ziekte.
 
Vind dit artikel online op JACC
 

Referenties

1. Chen KJ, Lu AP. Situation of integrative medicine in China: results from a national survey in 2004. Chin J Integr Med 2006;12:161–5.
2. Guo XY, Liu J, Liu J, et al. Use of traditional Chinese medicine in Chinese patients with coronary heart disease. Biomed Environ Sci 2013;26: 303–10.
3. Bartecchi CE. Complementary medicine has no place in cardiovascular medicine. J Am Coll Cardiol 2006;47:1498–9. author reply 1499–500.
4. Hao PP, Chen YG, Wang XL, Zhang Y. Efficacy and safety of drug-eluting stents in patients with acute ST-segment-elevation myocardial infarction: a meta-analysis of randomized controlled trials. Tex Heart Inst J 2010;37:516–24.