Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Hoge niveaus van darmbacterie-metaboliet TMAO geassocieerd met CV events en sterfte

Schiattarella GG et al., Eur Heart J 2017

Gut microbe-generated metabolite trimethylamine-N-oxide as cardiovascular risk biomarker: a systematic review and dose-response meta-analysis

 
Schiattarella GG, Sannino A, Toscano E et al.
Eur Heart J ehx342. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx342 Published: 11 July 2017
 

Introductie en methoden

Het samenspel tussen dieetsamenstelling, darmflora (microbioom) en door microben gegenereerde metabolieten krijgt steeds meer aandacht. Dit is ook interessant in relatie tot CV risicomanagement, omdat dieetgewoonten als modificeerbare risicofactor worden gezien. Trimethylamine N-oxide (TMAO) is een klein, organisch, darm-microbioom-gegenereerd stofje. TMAO concentratie is hoger na inname van L-carnitine en fosfatidylcholine-rijke voedingsmiddelen zoals rood vlees, eieren en vis [1,2].
Preklinisiche studies suggereren een mechanistische link tussen TMAO en CVD [2-4]. TMAO stimuleert mogelijk atherosclerose door verhoogde expressie van macrofaag scavenger receptoren en vorming van schuimcellen in de arteriewand [3]. Bovendien is van niet-lethale remming van microbiële productie van TMAO in muizen aangetoond dat het vorming van atherosclerotische lesies vermindert [5]. TMAO is ook in verband gebracht met (reverse) cholesteroltransport en samenstelling van galzuur [2,6-9]. Verder is gevonden dat hoge niveaus van TMAO endotheeldysfunctie stimuleren, plaatjesreactiviteit doen opvlammen, en trombose verhogen, en het lipidenmetabolisme en de inflammatoire respons beïnvloeden [4, 10-12].
De potentiele impact van TMAO als nieuwe biomarker voor CVD en de prognostische rol in ziekteprogressie is nog niet systematisch onderzocht. Bovendien wordt een mogelijke causale rol bediscussieerd, bijvoorbeeld omdat vis als belangrijke bron van TMAO verwarring schept, aangezien visconsumptie ook beschermend werkt voor CVD.
Dit is de eerste systematische review en dosisrespons meta-analyse van gepubliceerde studies om de associatie tussen TMAO plasmaniveaus en CV uitkomsten (sterfte en MACCE: dood, MI en stroke) kwantitatief te bepalen. 17 studies met ten minste 100 geïncludeerde patiënten met CVD, van wie de TMAO plasmaniveaus waren gerapporteerd als ofwel categorisch ofwel continue variabele, werden geïncludeerd, met totaal data van 26167 deelnemers. Gemiddelde follow-up was 4.3 ± 1.5 jaar.
 

Belangrijkste resultaten

  • In 16 cohorten met 15662 deelnemers, waren hogere TMAO niveaus geassocieerd met hoger risico op sterfte door aller oorzaken (HR: 1.91, 95%CI: 1.40-2.61, P<0.0001), vs  ‘low’ TMAO (top vs. Laagste tertiel).
  • Wanneer werd gestratificeerd voor aan- of afwezigheid van CKD lieten beide groepen een significant verband zien tussen TMAO en mortaliteit (non-CKD: HR: 1.79, 95%CI: 1.23-2.60, P=0.002, CEK: HR: 2.27, 95%CDI: 1.13-4.58, P=0.02).  
  • Het significante verband met sterfte bleef bestaan na stratificatie voor geografische locatie van inclusie (VS, Europa, rest).
  • De dosisrespons meta-analyse liet een RR voor sterfte door alle oorzaken van 7.6% hoger risico per 10 µmol/L stijging van TMAO zien (samenvattende RR: 1.07, 95%CI: 1.04-1.11, P<0.0001). Er waren aanwijzingen voor een niet-lineaire associatie (P non-linearity <0.00001).
  • De incidentie van MACCE was significant hoger in diegenen met hoge vs. lage TMAO niveaus (HR: 1.67, 95%CI: 1.33-2.11, P<0.0001).
  • Diverse sensitiviteitsanalyses bevestigden de geobserveerde associaties.
  • Meta-regressieanalyse legde alleen coronair arterielijden als potentiële effect-modificator bloot, waarbij studies met een hoger percentage CAD-patiënten een sterkere associatie lieten zien tussen hoge TMAO niveaus en sterfte.

 
Conclusie

Deze analyse in een grote populatie liet zien dat hoge circulerende concentraties van TMAO geassocieerd waren met een hoger risico op sterfte door alle oorzaken en MACCE. Een dosisafhankelijk, direct verband werd gezien, en de geobserveerde associatie was consistent in subgroepen en alle studiepopulaties. De vorm van de dosis-responscurve moet verder worden gekarakteriseerd.
Verrassend genoeg waren de bevindingen consistent voor patiënten met of zonder CKD, hoewel hoge circulerende TMAO niveaus zijn beschreven in CKD. Noch beïnvloedde geografische lokalisatie van de populaties het primaire eindpunt, hoewel dieetpatronen kunnen verschillen. Overigens waren de meeste studies uitgevoerd in de VS en Europa.

Vind dit artikel online op Eur Heart J
 

Referenties

1. Zeisel SH, Wishnok JS, Blusztajn JK. Formation of methylamines from ingested choline and lecithin. J Pharmacol Exp Ther 1983;225:320–324.
2. Koeth RA, Wang Z, Levison BS et al. Intestinal microbiota metabolism of l-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nature Med 2013;19:576–585.
3. Wang Z, Klipfell E, Bennett BJ et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 2011;472:57–63.
4. Zhu W, Gregory JC, Org E et al. Gut microbial metabolite tmao enhances platelet hyperreactivity and thrombosis risk. Cell 2016;165:111–124.
5. Wang Z, Roberts AB, Buffa JA et al. Non-lethal inhibition of gut microbial trimethylamine production for the treatment of atherosclerosis. Cell 2015;163:1585–1595.
6. Warrier M, Shih DM, Burrows AC et al. The TMAO generating enzyme flavin monooxygenase 3 is a central regulator of cholesterol balance. Cell Rep 2015;10:326–338.
7. Bennett BJ, de Aguiar Vallim TQ, Wang Z et al. Trimethylamine-n-oxide, a metabolite associated with atherosclerosis, exhibits complex genetic and dietary regulation. Cell Metab 2013;17:49–60.
8. Shih DM, Wang Z, Lee R et al. Flavin containing monooxygenase 3 exerts broad effects on glucose and lipid metabolism and atherosclerosis. J Lipid Res 2015;56:22–37.
9. Miao J, Ling AV, Manthena PV et al. Flavin-containing monooxygenase 3 as a potential player in diabetes-associated atherosclerosis. Nat Commun 2015;6:6498.
10. Sun X, Jiao X, Ma Y et al. Trimethylamine N-oxide induces inflammation and endothelial dysfunction in human umbilical vein endothelial cells via activating ROS-TXNIP-NLRP3 inflammasome. Biochem Biophys Res Commun 2016;481:63–70.
11. Gao X, Liu X, Xu J et al. Dietary trimethylamine N-oxide exacerbates impaired glucose tolerance in mice fed a high fat diet. J Biosci Bioeng 2014;118:476–481.
12. Seldin MM, Meng Y, Qi H et al. Trimethylamine N-oxide promotes vascular inflammation through signaling of mitogen-activated protein kinase and nuclear factor-kappaB. J Am Heart Assoc 2016;5.
pii: e002767. doi: 10.1161/JAHA.115.002767.