CANTOS resultaten tonen dat remmen van inflammatie CV events vermindert en mogelijk longkanker

ESC 2017 - Barcelona

Nieuws - 27 aug. 2017

The Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study

Gepresenteerd op het ESC congres 2017 door: Paul M RIDKER (Boston, MA, USA)

Achtergrond

In de afgelopen 25 jaar zijn veel onderzoeksinspanningen gericht op de vraag of het verlagen van LDL-c CV events kan verminderen, een concept dat zijn oorsprong vindt in de 4S studieresultaten. Parallel hebben onderzoekers ook interesse ontwikkeld in het effect van vermindering van inflammatie in relatie tot CV risico. Een substantieel aandeel van de myocardinfarcten bleek op te treden in mensen zonder verhoogd LDL. De JUPITER-trial liet inderdaad een rol zien voor hoge niveaus van C-reactief proteïne (CRP) in CV risico, maar deze studie gaf geen antwoord op de vraag of het verminderen van inflammatie CV eventrisico kan verminderen.

De gerandomiseerde, dubbelblinde placebo-gecontroleerde CANTOS studie beoogde te testen of het verminderen van inflammatie in 10061 patiënten (in 39 landen) met stabiele coronair arterielijden (CAD, met eerder MI) het risico op nog een CV event kan verlagen. Patiënten kregen statinebehandeling, ACE-remming of ARB, bètablokkers, aspirine en hadden aanhoudend verhoogd hsCRP (≥2 mg/L). Patiënten werden gerandomiseerd naar canakinumab (50 mg of 150 mg of 300 mg subcutaan (SC) eenmaal per 3 maanden) of placebo (SC eenmaal per 3 maanden), een humaan monoklonaal antilichaam dat interleukine-1β (IL-1β)-signalling neutraliseert. IL-1β maakt deel uit van het NLRP3 inflammasoom, dat onderdeel is van het aangeboren immuunsysteem. IL-1β activeert IL-6, wat vervolgens resulteert in productie van CRP, PAI-1 en fibrinogeen in de lever.

Het primaire CV eindpunt was niet-fataal MI, niet-fatale stroke en CV sterfte (MACE). 1490 primaire events werden gezien. Een belangrijk secundair CV eindpunt (MACE+) bestond uit MACE en instabiele angina waarvoor ongeplande revascularisatie nodig was. Een kritisch niet-CV eindpunt was kanker en kankersterfte, infectie en infectiemortaliteit.

Belangrijkste resultaten

Gedurende 48 maanden had behandeling met canakinumab (alle doseringen) geen effect op niveaus van LDL-c, HDL-c en triglyceriden.
Tot na 48 maanden, verlaagde canakinumab hsCRP niveaus: tot 45% met 50 mg SC q3mo, en tot ongeveer 60% met 150 mg q3mo en 300 mg q3mo en ongeveer 20% met placebo. De daling van hsCRP werd gezien vanaf de eerste meting na 3 maanden en was stabiel gedurende de studieperiode.
Het primaire MACE eindpunt was significant verlaagd met 15% in diegenen behandeld met canakinumab 150/300 SC q3mo ten opzichte van placebo (HR: 0.85, 95%CI: 0.76-0.96, P=0.007). Deze groep liet 39% reductive van hsCRP zien. MACE+ was 17% lager (P=0.0006) en 30% daling van noodzaak tot revascularisatieprocedures werd gezien ten opzichte van placebo (P<0.0001).
In diegenen met dalingen van hsCRP ≥mediaan na 3 maanden (1.8 mg/L), werd een daling van 27% in MACE+ gezien (HR: 0.73, 95%CI: 0.63-0.83, P=0.0001), terwijl in patiënten met hsCRP < mediaan geen significante daling werd gezien (HR: 0.95, 95%CI: 0.84-1.08, P=0.47).
Ten aanzien van de veiligheid, werd meer leukopenie gezien (0.30, 0.37 en 0.52 per 100 persoonsjaren (PY) blootstelling voor respectievelijk 50, 150 en 300 mg) met ten opzichte van placebo (0.24 per 100 PY, P voor trend=0.002).
De frequentie van enige infectie verschilde niet significant tussen canakinumab (3.03, 3.13 en 3.25 per 100 PY) en placebo (2.86 per 100 PY). Fatale infecties warden vaker gezien met canakinumab (0.27, 0.28 en 0.30 vs. 0.18 per 100 PY, P trend=0.09, P=0.02 voor alle doses samen vs. placebo).
In exploratieve analyses, warden minder fatale maligniteiten gezien met canakinumab (0.55, 0.50 en 0.31 vs. 0.64, P=0.0007).
Significant minder artritis (2.15, 2.17 en 2.47 vs. 3.32, P=0.002), osteoartritis (1.21, 1.12, 1.30 vs. 1.67, P=0.04) en jicht (0.43, 0.35 en 0.37 vs 0.80, P=0.0001) werden gezien met canakinumab vs. placebo.
Met canakinumab 300 mg, werd 51% reductive van sterfte door enige kanker gezien ten opzichte van placebo (HR: 0.49, 95%CI: 0.31-0.75, P=0.0009). Met 150 mg, was HR 0.78 (95%CI: 0.54-1.13, P=0.19) en met 50 mg was HR 0.86 (95%CI: 0.59-1.24, P=0.24). P trend over de groepen = 0.0007.
De daling van kankersterfte kon met name worden toegeschreven aan een daling van incidente longkanker: 300 mg: HR: 0.33, 95%CI: 0.18-0.59, P=0.00008, 150 mg: HR: 0.61, 95%CI: 0.39-0.97, P=0.34, 50 mg: HR: 0.77, 95%CI: 0.49-1.20, P=0.25. P trend over de groepen = 0.0003.
Een daling van 77% van fatale longkanker werd gezien in de 300 mg groep (HR: 0.23, 95%CI: 0.10-0.54, P=0.0002). Met 150 mg was HR 0.64 (95%CI: 0.36-1.14, P=0.13) en met 50 mg was HR 0.71 (95%CI: 0.40-1.26, P=0.24). P trend over de groepen was 0.0002.

Conclusie

De CANTOS studiedata demonstrerern dat het targeten van de IL-1β naar IL-6 signaalroute van aangeboren immuniteit met canakinumab de frequentie van CV events verlaagt en mogelijk de frequentie van incidente longkanker en sterfte hieraan verlaagt. Deze data leveren bewijs dat remming van inflammatie, in afwezigheid van lipidenverlaging, atherotrombotische uitkomsten kan verbeteren en mogelijk de progressie van sommige fatale kankers kan veranderen.

Ridker presenteerde een concept van gepersonaliseerde preventieve geneeskunde, waarin patiënten bekend met CV ziekte en verhoogd LDL en verhoogd hsCRP een hoog-intensiteit statine krijgen en vervolgens wordt onderzocht of zij residueel cholesterolrisico, wanneer LDL verhoogd blijft maar hsCRP acceptabel is, of residueel inflammatoir risico hebben, wanneer LDL acceptabel is maar hsCRP nog steeds hoog. Deze patiënten kunnen dan respectievelijk aanvullende LDL-verlagende of inflammatie-verminderende behandeling krijgen.

In de discussie tijdens de persconferentie werd gevraagd of er een duidelijk onderscheid is tussen deze twee groepen. Ridker merkt op dat er vanzelfsprekend overlap kan bestaan, maar hij wilde laten zien dat de biologie onderliggend aan de klinische uitkomsten niet hetzelfde is in beide groepen. Ook noemde hij dat de patiënten die in deze studie waren geïncludeerd, verschilden van deelnemers in lipideverlagende studies zoals FOURIER en SPIRE.

De resultaten laten zien dat niet iedereen baat heeft bij behandeling met canakinumab, dus Ridker suggereerde dat patiënten worden getest na 3 maanden, om te zien of zij een daling van hsCRP laten zien. Degenen die reageren op behandeling kunnen doorgaan met canakinumab, en diegenen die geen lager hsCRP niveau hebben, kunnen stoppen, aangezien de non-responders geen klinisch voordeel lieten zien. Inspanningen zijn verricht om te kijken of de responders eerder kunnen worden opgespoord, maar dit bleek moeilijk, dus het lijkt verstandig behandeling te start en te kijken naar de biologie.

Professor Peter Libby was ook aanwezig tijdens de persconferentie en hij voegde toe dat inflammatie niet noodzakelijk in de plaque zelf zit; CRP is een algemene maat, met atherogene processen tot gevolg. Traditionele risicofactoren hebben met name een effect op de biologie van de arteriewand.

Ten aanzien van de kankerobservaties merkte Ridker op dat kanker bij baseline een exclusiecriterium was. Hij denkt dat er kleine, niet gediagnosticeerde tumoren aanwezig kunnen zijn geweest, echter door randomisatie gelijk verdeeld over de groepen. Mogelijk heeft canakinumab de progressie van deze kleine tumoren vertraagd.

Prof. Libby sprak de verwachting uit dat deze studie de start zal betekenen van een serie studies die inflammatoire doelwitten onderzoeken in het kader van CV risicoreductie. In parallel met de CANTOS studie is ook de NIH-gefinancierde CIRT-studie gestart, die het effect van lage dosering methotrexate op CV events.

- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het ESC congres verstrekte informatie -

Het ESC Journaal 2017 is mede mogelijk gemaakt door een unrestricted educational grant van Amgen en Novartis.