Methode LDL-c verlaging bepalend voor te verwachten klinisch effect

A Naturally Randomized Trial Comparing the Effect of Genetic Variants that Mimic CETP inhibitors and Statins on the Risk of Cardiovascular Disease

Gepresenteerd op het ESC congres 2017 door: Brian A. Ference (Plymouth, MA, USA )

Achtergrond

Mendeliaanse randomisatiestudies hebben consequent aangetoond dat LDL-c causaal gerelateerd is met het risico op CV aandoeningen. Bovendien hebben talloze gerandomiseerde studies laten zien dat het verminderen van LDL-c het risico op CV ziekte met 20% verlaagt per mmol/L LDL-verlaging, ongeacht hoe het LDL-c wordt verlaagd. Uitzonderingen op deze observaties zijn CETP-remmers: in de ACCELERATE studie verminderde evacetrapib LDL-c met 0.75 mmol/L maar er werd geen daling van CV events gezien. Dit roept vraagtekens op ten aanzien van het causale verband tussen LDL-c en CV ziekte en het werpt de mogelijkheid op dat klinische voordeel van LDL-c verlaging afhangt van hoe dit wordt bewerkstelligd.

Deze studie evalueert het causale effect van verlaging van LDL-c (en andere lipoproteïnematen) op het risico op CV events als gevolg van genetische varianten die het effect van CETP remmers nabootsen. Dit wordt vergeleken met het effect van lager LDL-c als gevolg van genetische varianten die de effecten van statines nabootsen (HMG-CoA reductase remming), alsmede van ezetimibe (NPC1L1 remming) en van PCSK9 remming.

In deze natuurlijke randomisatiestudie werden gegevens van 358205 deelnemers uit 77 studies (76061 CV events) geanalyseerd. De primaire analyse werd uitgevoerd in 102837 deelnemers uit 14 prospectieve cohort of casus-controlestudies. Externe validatie-analyses werden uitgevoerd in 189539 deelnemers uit 48 studies. Het primaire eindpunt was ernstige vasculaire events (MVE), gedefinieerd als het eerste optreden van niet-fataal myocardinfarct, stroke, coronaire revascularisatie of coronaire sterfte.

Belangrijkste resultaten

• De resultaten over CETP remming alleen lieten vergelijkbare dalingen van LDL-c en apoB zien en een lager risico op CV events, in verhouding tot de absolute daling van LDL-c (hetzelfde effect op MVE per unit LDL-c daling als bij varianten die statines, ezetimibe of PCSK9 remmers nabootsen).
• Een dosis-responsecurve werd gezien tussen kwartielen van de CETP genetische score en risico op MVE.
• Bij gecombineerde analyse van CETP- en HMG-CoA reductase-remming werden vergelijkbare bevindingen gezien als in gecombineerde trials (alle studies hebben CETP remmers getest op een achtergrond van statine).
• Veranderingen in LDL-c en apoB waren discordant; er werd namelijk een gedempte verandering van apoB gezien. Een daling van het CV risico werd gezien in verhouding met de absolute verandering van apoB, maar minder dan verwacht per unit LDL-c verlaging.

Conclusie

Deze data laten zien dat het causale effect van LDL op CVD wordt bepaald door de concentratie van circulerende LDL deeltjes (zoals geschat met apoB), in plaats van door de massa cholesterol die door deze deeltjes wordt gedragen (zoals geschat met LDL-c). Het klinisch voordeel van het verlagen van LDL-c hangt daarom af van de daarmee gepaard gaande daling van LDL deeltjes, zoals gemeten met apoB. Het klinisch voordeel van LDL-c verlaging hangt af van hoe LDL-c wordt verlaagd: deze data suggereren dat therapieën die LDL-c verminderen door LDL deeltjes te verminderen (bijvoorbeeld statines, ezetimibe, PCSK9 remmers) het risico op CV events zouden moeten verminderen in een mate proportioneel aan de absolute daling van LDL-c of apoB. Behandelingen die LDL-c doen dalen zonder ook naar verhouding het aantal LDL deeltjes te verminderen (bijvoorbeeld combinatietherapie van CETP remmers en statines) zouden het CV eventrisico moeten verlagen in een mate proportioneel aan de absolute daling van apoB, wat minder kan zijn dat verwacht op basis van de verandering in LDL-c.

In de discussie tijdens de persconferentie voegde Ference toe dat deze data mogelijk verklaren waarom met evacetrapib geen CV voordeel werd behaald, en is aangekondigd dat anacetrapib wel een gunstig effect heeft op CV events, omdat de laatste aangrijpt op apoB. Wel kan het effect kleiner zijn dan verwacht op basis van de LDL-c reductie, omdat het effect op apoB kleiner is dan op LDL-c concentratie. De methode van LDL-c verlaging maakt daarom wel verschil voor de klinische effecten.

- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het ESC congres verstrekte informatie -

Het ESC Journaal 2017 is mede mogelijk gemaakt door een unrestricted educational grant van Amgen en Novartis.

Deze studie werd vandaag gepubliceerd in JAMA