Twee injecties siRNA tegen PCSK9 geven 6 maanden stabiele en veilige LDL-c daling

Inclisiran lowers “bad” cholesterol for up to one year (ORION 1)

Gepresenteerd op het ESC congres 2017 door: Kausik K Ray (Londen, UK)

Achtergrond

Eerdere studies van de fase II ORION-1 studie hebben aangetoond dat inclisiran, een siRNA gericht tegen PCSK9, in staat is om LDL-c te verlagen tot een duur van 6 maanden. Hierbij werden enkele of meerdere subcutane injecties van het siRNA toegediend dat specifiek opgenomen wordt in de lever (dmv GalNAc-conjugatie) en daarmee de synthese van PCSK9 remt. Het voordeel van injecties is dat het therapietrouw verbetert.

Dit werd gedaan bij 501 atherosclerosepatiënten met verhoogd LDL-c (>70 mg/mL) ondanks maximale statine, en patiënten zonder atherosclerose maar met hoog CV risico, zoals patiënten met diabetes of familiaire hypercholesterolemie (FH) waarbij LDL-c >100mg/dL was ondanks maximaal tolereerbare statine. Deze kregen 1 enkele dosering (200, 300 of 500 mg) of placebo, of 2 doseringen (100, 200 of 300 mg) of placebo op dag 1 en 90. Initiële resultaten toonden dat 2 doseringen van 300 de grootste LDL-c reductie opleverde bij 6 maanden.

Het secundaire eindpunt was het verschil in LDL-c na 1 jaar en deze data werden vandaag gepresenteerd op de ESC.

Belangrijkste resultaten

• Er was geen verschil in bijwerkingenprofiel tussen inclisiran en placebo: geen leverfunctietest verhogingen, geen verschil in frequentie myalgie of CPK enzymtoename of sterfgevallen door toedienen van het middel.
• Met betrekking tot de enkele dosis was 300 mg vergelijkbaar met 500 mg en deze resulteerden in meer LDL reductie dan 200 mg: 300 mg zorgde voor 50.9% reductie op dag 60, 38.6% reductie op dag 180 en 19.0% reductie na 1 jaar vanaf de eerste injectie.
• Een tweede dosering resulteerde in 10% extra LDL-c verlaging: 300 mg 55.5% op dag 150, 52.5% op dag 180 en 31.4% na 1 jaar vanaf de eerste injectie.
• Tot dag 270 was er met het tweevoudig doseringsregime een stabiele reductie van >50% LDL vanaf dag 90. Bij de enkele injectie met 300 mg was de reductie tot 41% LDL-c afgenomen op dag 270.
• Tijd-gemiddelde daling van dag 1 tot dag 360 was tot 49% daling voor 500 mg bij een enkele dosis en tot 46% daling bij twee doseringen.
• Het twee-doseringenregime gaf een stabiele reductie >50% gedurende 6 maanden, terwijl de reductie in de loop van 6 maanden afnam bij een enkele injectie.
• Er was variabiliteit in LDL-reductie tussen patiënten bij elk getest behandelregime, maar de overgrote meerderheid had reageerde met LDL-c daling.

Conclusie

Een jaar na injectie van het siRNA inclisiran tegen PCSK9, waren LDL-c niveaus zoals voorspeld bijna weer terug op baseline niveaus. In deze periode werden geen extra veiligheidsevents met inclisiran gezien. Het beste behandelregime lijkt een injectie van 300 mg op dag 1 en dag 90, gevolgd door een injectie op dag 270 en daarna iedere 180 dagen een onderhoudsdosering. Dit schema resulteert in robuuste en consistente LDL-c verlaging met minimale variabiliteit binnen een patiënt.

In antwoord op een vraag tijdens de persconferentie of inclisiran ophoopt in een depot in het lichaam, legde Ray uit dat kort na de behandeling een klein beetje wordt uitgescheiden, en daarna niet meer. inclisiran bindt aan het RISC complex dat in elke cel aanwezig is. Het effect wordt langzaam verdund door celdeling, met een voorspelbare stabiele afname van de LDL-daling tot gevolg. Dus de geleidelijke terugkeer naar baselineniveau, met ongeveer 3-5% per maand is volgens verwachtingen en geeft aan dat er geen opstapeling in het lichaam plaatsvindt.

Er staan nu fase III trials met inclisiran gepland, waaronder de ORION-4 cardiovasculaire outcomes trial die waarschijnlijk volgend jaar zal starten. Patiënten in ORION-1 zullen verder worden gevolgd in een open-label extensiestudie.

- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het ESC congres verstrekte informatie -

Het ESC Journaal 2017 is mede mogelijk gemaakt door een unrestricted educational grant van Amgen en Novartis.