Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Twee injecties siRNA tegen PCSK9 geven 6 maanden stabiele en veilige LDL-c daling

ESC 2017 - Barcelona

Nieuws - Aug. 28, 2017

Inclisiran lowers “bad” cholesterol for up to one year (ORION 1)

Gepresenteerd op het ESC congres 2017 door: Kausik K Ray (Londen, UK)

Achtergrond

Eerdere studies van de fase II ORION-1 studie hebben aangetoond dat inclisiran, een siRNA gericht tegen PCSK9, in staat is om LDL-c te verlagen tot een duur van 6 maanden. Hierbij werden enkele of meerdere subcutane injecties van het siRNA toegediend dat specifiek opgenomen wordt in de lever (dmv GalNAc-conjugatie) en daarmee de synthese van PCSK9 remt. Het voordeel van injecties is dat het therapietrouw verbetert.

Dit werd gedaan bij 501 atherosclerosepatiënten met verhoogd LDL-c (>70 mg/mL) ondanks maximale statine, en patiënten zonder atherosclerose maar met hoog CV risico, zoals patiënten met diabetes of familiaire hypercholesterolemie (FH) waarbij LDL-c >100mg/dL was ondanks maximaal tolereerbare statine. Deze kregen 1 enkele dosering (200, 300 of 500 mg) of placebo, of 2 doseringen (100, 200 of 300 mg) of placebo op dag 1 en 90. Initiële resultaten toonden dat 2 doseringen van 300 de grootste LDL-c reductie opleverde bij 6 maanden.

Het secundaire eindpunt was het verschil in LDL-c na 1 jaar en deze data werden vandaag gepresenteerd op de ESC.

Belangrijkste resultaten

Conclusie

Een jaar na injectie van het siRNA inclisiran tegen PCSK9, waren LDL-c niveaus zoals voorspeld bijna weer terug op baseline niveaus. In deze periode werden geen extra veiligheidsevents met inclisiran gezien. Het beste behandelregime lijkt een injectie van 300 mg op dag 1 en dag 90, gevolgd door een injectie op dag 270 en daarna iedere 180 dagen een onderhoudsdosering. Dit schema resulteert in robuuste en consistente LDL-c verlaging met minimale variabiliteit binnen een patiënt.

In antwoord op een vraag tijdens de persconferentie of inclisiran ophoopt in een depot in het lichaam, legde Ray uit dat kort na de behandeling een klein beetje wordt uitgescheiden, en daarna niet meer. inclisiran bindt aan het RISC complex dat in elke cel aanwezig is. Het effect wordt langzaam verdund door celdeling, met een voorspelbare stabiele afname van de LDL-daling tot gevolg. Dus de geleidelijke terugkeer naar baselineniveau, met ongeveer 3-5% per maand is volgens verwachtingen en geeft aan dat er geen opstapeling in het lichaam plaatsvindt.

Er staan nu fase III trials met inclisiran gepland, waaronder de ORION-4 cardiovasculaire outcomes trial die waarschijnlijk volgend jaar zal starten. Patiënten in ORION-1 zullen verder worden gevolgd in een open-label extensiestudie.

- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het ESC congres verstrekte informatie -

Het ESC Journaal 2017 is mede mogelijk gemaakt door een unrestricted educational grant van Amgen en Novartis.

Deel deze pagina met collega's en vrienden: