Nieuwe inzichten in causale mechanismen voor type 2 diabetes

Achtergrond

Type 2 diabetes (T2DM) is in verband gebracht met hogere circulerende niveaus van triglyceriden en lagere concentraties van HDL-c, evenals met ontregeling van fosfolipiden, vertakte aminozuren, keto-zuur metabolieten en ander metabolieten zoals acyl-carnitines [1-3]. Mogelijke causale relaties tussen deze associaties zijn niet opgehelderd in bestaande studies.

In de huidige studie werden potentiële causale metabole routes in glucosehomeostase onderzocht, door gebruik te maken van genetische voorspellers uit gepubliceerde metaboliet genoom-brede associatiestudies (GWAS), gestuurd door pathway-gebaseerd bewijs om instrumentele variabelen te selecteren. Vervolgens werd Mendeliaanse randomisatie (MR) uitgevoerd voor de geselecteerde metabole markers en glucose/T2DM.

De geobserveerde associaties tussen metabolieten en nuchtere glucose/T2DM werden getest in de Erasmus Rucphen Familie (ERF) studie, een prospectief familie-gebaseerde studie [4]. In totaal werden 562 metabole markers, inclusief subfracties van lipoproteïnen, triglyceriden, fosfolipiden, ceramiden, aminozuren, acyl-carnitines en kleine intermediate verbindingen, gemeten door vijf verschillende metabolomics platformen. Metabolieten geassocieerd met glucose in de ERF studie (n=124) werden kandidaten voor MR.

Voor iedere metaboliet geassocieerd met glucose, werd een twee-sample bi-directionele MR uitgevoerd, en er werd getest of genetisch variabele niveaus van een bepaald metaboliet het risico op verhoogd glucose en T2DM beïnvloedt, en of een genetisch verhoogd risico op T2DM of verhoogd glucose in verband staat met circulerende niveaus van een bepaald metaboliet.

Belangrijkste resultaten

• 124 metabolieten correleerden significant met nuchtere glucose (90 positief en 34 negatief) in de controlepopulatie, waaronder 36 fosfolipiden, 20 triglyceriden, 24 kleine moleculaire verbindingen en 44 lipoproteïnedeeltje subfracties. 112 hiervan associeerden ook met T2DM.
• 34 Negatieve correlaties bestonden tussen glucose en alkyl-acyl en diacyl-fosfatidylcholines, waarvan de meeste van het meervoudig onverzadigde type, lysofosfatidylcholines, met name van het verzadigde type en delen van de lipoproteïne subfracties van LDL en HDL.
• 90 Positieve correlaties werden gezien tussen glucose en verscheidene fosfolipiden, fosfatidylethanolamines, en lysofosfatidylcholines, aminozuren en laagmoleculair gewicht verbindingen, naast lipiden-zijgroepen en triglyceriden.
• Small (S), extra-small (XS), medium (M) en XL-VLDL deeltjes, evenals de totale VLDL componenten, en in mindere mate IDL en LDL-triglyceriden, XS-LDL tot M-LDL deeltjes componenten, en de ApoA1 en triglyceridencontent van S-HDL deeltjes, correleerden positief met nuchtere glucose in de niet-diabetische populatie.
• Onder de 20 kandidaat-metaboliet-glucose/T2DM sets, associeerden genetisch verlaagde niveaus van 8 metabolieten significant met nuchtere glucose (false discovery rate, FDR < 0.05). Hieronder waren XL-HDL-C (FDR = 0.03), XL-HDL-fosfolipiden (FDR = 2.76 × 10-3), XS-VLDL-fosfolipiden (FDR = 0.04), XL-HDL-vrij-C (FDR = 0.01), L-HDL-C (FDR = 0.01), L-HDL-vrij-C (FDR = 2.76 × 10-3), HDL-C (FDR = 0.04), en IDL-fosfolipiden (FDR = 0.04). Een causale rol voor IDL-fosfolipiden werd niet ondersteund door de data (FDR = 0.17).
• Pathway-gebaseerde sensitiviteitsanalyse lie teen mogelijk causale rol zien voor drie additionele metabole markers, namelijk S-VLDL-triglyceriden (FDR = 0.04), S-HDL-triglyceriden (FDR = 0.04), en plasma-triglyceriden (FDR = 0.04).
• Genetische predispositie voor T2DM is geassocieerd met lagere niveaus van fosfatidylcholine alkyl-acyl 42:5 (FDR = 0.02) en fosfatidylcholine alkyl-acyl 44:4 (FDR = 0.02), en hogere alanine-niveaus (FDR = 0.02).

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op Diabetes