Langdurig gebruik PCSK9 remmer veilig en effectief in HeFH
Langdurige dosering van evolocumab in patiënten met heterozygote familiale hypercholesterolemie is veilig en wordt goed verdragen, en resulteerde in een significante vermindering van het LDL-C-niveau.
Long-term Safety, Tolerability, and Efficacy of Evolocumab in Patients With Heterozygous Familial HypercholesterolemiaLiteratuur - Hovingh GK, Raal FJ, Dent R, et al. - Lipid Journal 2017 ahead of print
Achtergrond
Patiënten met heterozygote familiale hypercholesterolemie (HeFH) hebben een verhoogd plasma low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) niveau, voornamelijk door genetische mutaties in het LDL receptor gen [1], wat resulteert in een verhoogd cardiovasculair (CV) risico. Van de geschatte 34 miljoen patiënten wereldwijd [2,3] wordt een groot gedeelte niet behandeld. Een ander gedeelte van de patiënten maakt gebruik van lipide verlagende middelen, zoals statines, die niet leiden tot een voldoende reductie van het LDL-C-niveau. Daarom is er een onontbeerlijke behoefte aan aanvullende therapieën om het resterende CV risico in deze patiëntenpopulatie te verminderen.
Hoewel het is aangetoond dat het PCSK9 antilichaam evolocumab het LDL-C-niveau in HeFH patiënten veilig verlaagde in fase II en III RUTHERFORD trials [4,5], zijn de lange termijneffecten nog niet bekend. Deze lange termijneffecten werden geëvalueerd in het open-label extension (OLE) trial programma (OSLER-1 en OSLER-2).
Aan het einde van de RUTHERFORD trial werden patiënten geïncludeerd in het OLE programma en opnieuw gerandomiseerd met de verhouding 2: 1 om evolocumab in aanvulling op de standaard zorg (standard of care - SOC) of alleen SOC gedurende 48 weken te krijgen. Van de 440 geïncludeerde patiënten werden 289 toegewezen in de evolocumab plus SOC groep en 151 in de alleen SOC groep.
Belangrijkste resultaten
- 281 patiënten in de evolocumab plus SOC groep en 144 in de alleen SOC groep hebben het OLE programma afgemaakt, wat resulteerde in uitvalcijfers van respectievelijk 2,8% en 4,6%.
- Patiënten die evolocumab plus SOC gedurende 48 weken kregen toonden een gemiddelde reductie van 53,5% in het berekende LDL-C-niveau (gemiddelde: -2,1 [SD: 0,07] mmol /L) vergeleken met het niveau aan het begin van de eerdere studie. De groep met alleen SOC had een toename van 2,1% na 48 weken (0,03 [0,09] mmol /L).
- Vergelijkbare patronen werden waargenomen voor andere lipide parameters; een afname van apolipoprotein B, non-high-density lipoprotein-C , triglycerides en lipoprotein(a), en een toename van HDL-C in patiënten die evolocumab plus SOC kregen.
- De percentages bijwerkingen voor de groep evolocumab plus SOC en alleen SOC waren respectievelijk 79,9% en 66,9%, zonder permanente uitval in beide groepen door bijwerkingen.
- Infecties en besmettingen (47,8% versus 37,1%), aandoeningen van het spier- en bindweefsel (33,2% versus 21,9%), algemene aandoeningen en aandoeningen door het toedienen (25,3% versus 7,3%), maagdarmstoornissen (19,7% versus 12,6% ) en zenuwstelselstoornissen (14,5% versus 7,9%) kwamen vaker voor in de evolocumab plus SOC groep in vergelijking met de alleen SOC groep.
- Er werden geen verschillen in het aantal ernstige bijwerkingen waargenomen tussen de twee groepen.
Conclusie
Deze open-label extension trial van evolocumab heeft aangetoond dat langdurig gebruik (48 weken) van deze PCSK9-remmer in combinatie met SOC het niveau van LDL-C verminderde en dat evolocumab goed verdragen was in een HeFH patiëntenpopulatie, die extra therapie nodig heeft om het risico op CV te verminderen.
Referenties
1. Leigh SE, Foster AH, Whittall RA, et al. Update and analysis of the University College London low density lipoprotein receptor familial hypercholesterolemia database. Ann Hum Genet 2008;72:485-498.
2. de Ferranti SD, Rodday AM, Mendelson MM, et al. Prevalence of Familial Hypercholesterolemia in the 1999 to 2012 United States National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES). Circulation 2016;133:1067-1072.
3. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013;34:3478-3490a.
4. Raal F, Scott R, Somaratne R, et al. Low-density lipoprotein cholesterol-lowering effects of AMG 145, a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: the Reduction of LDL-C with PCSK9 Inhibition in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Disorder (RUTHERFORD) randomized trial. Circulation 2012;126(20):2408-2417.
5. Raal FJ, Stein EA, Dufour R, et al. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised, doubleblind,placebo-controlled trial. Lancet 2015;385:331-340.