Anti-inflammatoir middel heeft gunstige invloed op kwetsbare coronaire plaque
Colchicine Therapy and Plaque Stabilization in Patients With Acute Coronary Syndrome: A CT Coronary Angiography Study
Literatuur - Vaidya K, Arnott C, Martínez GJ et al. - JACC Cardiovasc Imaging. 2017 Oct 14. doi: 10.1016/j.jcmg.2017.08.013Achtergrond
Inflammatie draagt bij aan plaqueontwikkeling, en kan plaque-instabiliteit en acuut coronair syndroom (ACS) stimuleren. Inflammatie is niet beperkt tot de culpritstenose in het coronaire vaatbed; persistente inflammatoire celactivatie op plaatsen er van een indexplaqueruptuur kunnen leiden tot recidief events.
Colchicine is een goedkoop, anti-inflammatoir medicijn dat een gunstige rol in de preventie van CV ziekte kan hebben. Van korte termijn colchicine-toediening in patiënten met ACS is recentelijk aangetoond dat het significant systemische en lokale transcoronaire productie vermindert van inflammatoire cytokines die betrokken zijn bij atherosclerose [1]. Het is onbekend of deze cytokineveranderingen een gunstige invloed hebben op plaque.
Coronaire computed tomografie angiografie (coronaire CTA) kunnen significante coronaire arterie anatomische stenoses detecteren, en maken ook gedetailleerd onderzoek van coronaire plaquesamenstelling mogelijk op niet-invasieve wijze. Morfologische eigenschappen van plaque zoals ‘low attenuation plaque’ (LAP), positieve hermodellering, spotty calcificatie en het ‘servetring’-teken, zijn een teken van kwetsbaarheid voor ruptuur en geassocieerd met toekomstig ACS. Van LAP is aangetoond dat het de sterkste prognostische voorspeller is van nadelige CV events [2,3].
Dit is een prospectief opgezette open-label, single-center pilotstudie om te onderzoeken of colchicinetherapie (0.5 mg/dag) bepaalde nadelige plaquekarakteristieken beïnvloedt, zoals bepaald met coronaire CTA. Het effect van 12 maanden colchicinetherapie werd bepaald, in patiënten die in de voorafgaande maand met ACS presenteerden (gemiddelde follow-up: 12.6±2.8 maand). Zowel de colchicinegroep (n=40) als de controlearm (n=40) ondergingen optimalisatie van statinebehandeling en risicofactoren. Verandering van LAP volume (LAPV) was het primaire eindpunt.
Belangrijkste resultaten
- Significante daling van alle coronaire CTA maten werd gezien, te weten totaal atheromavolume (TAV), niet-gecalcificeerd plaquevolume (NCPV), dichte (dense) gecalcificeerde plaquevolume (DCPV) en hermodelleringsindex, zowel in de colchicine als de controlearm.
- Colchicinetherapie was geassocieerd met een significant lagere LAPV dan werd gezien in de controlegroep (gemiddelde -15.9 (-40.9%) ±17.3 mm³ vs. -6.6 (-17%) ±12.8 mm³, P=0.008).
- Hoogsensitieve C-reactieve proteïne (hsCRP) was significant lager in de colchicine-arm aan het eind van follow-up (gemiddeld: 1.10 (-37.3%) ±1.15 mg/L vs. 0:38 (-14.6%) ±1.21 mg/L, P<0.001).
- TAV was niet-significant verminderd na follow up in de behandel- vs controlegroep, en er warden geen significante verschillen gezien voor DCPV, NCPV of hermodelleringsindex. Veranderingen in TAV, DCPV en NCPV als proportie van TVV verschilden ook niet significant tussen de groepen.
- LDL-c dalingen waren gepast en vergelijkbaar tussen de groepen (gemiddeld: 0.44 (-19.0%) ± 0.60 mmol/L vs 0.49 (-20.2%) ±0.49 mmol/L, P-0.21).
- In multivariate lineaire regressieanalyse bleef colchicinetherapie significant geassocieerd met daling van LAPV en hsCRP, ten opzichte van controles. Er werd geen significant verschil tussen groepen gezien in de andere uitkomsten.
- In een correlatie-analyse tussen de twee significante uitkomstvariabelen, werd een significante lineaire relatie gevonden (R²=0.158, P<0.001) en een positieve correlatie (r=0.578) tussen verandering in LAPV en verandering in hsCRP. Verandering in LAPV toonde een significante lineaire relatie (R²=0.123, P=0.001) en matige correlatie (r=0.417) met verandering van LDL. Dit gold niet voor hsCRP (R²=0.047, P=0.06).
- Een person ervoer gastrointestinale intolerantie als bijwerking van colchicine, waardoor behandeling werd gestopt. Behandeling werd ook gestopt in twee andere gevallen, met onbekende reden en twee patiënten waren niet therapietrouw. Er trad geen MI of dood op tijdens follow-up.
Conclusie
Deze studie laat zien dat lage dosering colchicinebehandeling grotere coronaire plaquestabiliserende effecten heeft dan optimale medische therapie, zoals blijkt uit een daling van LAPV en hsCRP. De bescheiden positieve correlatie tussen verandering van LDL en verandering in LAPV doet vermoeden dat LDL daling heeft bijgedragen aan plaquestabilisatie, maar de vergelijkbare LDL daling in beide groepen toont dat de veranderingen in plaquemorfologie niet alleen gedreven worden door veranderingen in LDL. De grotere reductie in hsCRP in de colchicinegroep doet vermoeden dat de anti-inflammatoire eigenschappen van colchicine een rol spelen.
Redactioneel commentaar
In de afgelopen twintig jaar hebben diverse soorten onderzoek het verband tussen CRP en inflammatie en toekomstig CV risico aangetoond. Studies hebben ook aanwijzingen gegeven dat het verlagen van hsCRP, net als bij LDL-c, gunstig is, maar het bewijs dat inflammatie een causale rol vervuld in atherosclerose kwam met de recente gerandomiseerde CANTOS-studie waarin inflammatie verminderd was, terwijl lipiden niet verlaagd werden. Behandeling met het interleukine-1β antilichaam canakinumab verminderde inderdaad het primaire eindpunt van MI, beroerte en CV sterfte zonder LDL-c te veranderen. Een andere grote gerandomiseerde studie, CIRT, die lage dosering van methotrexaat evalueert, loopt nog. Colchicine is in preliminaire studies veelbelovend gebleken voor secundaire preventie.
Uiteenlopende surrogaatbeeldvormingsmarkers zijn onderzocht voor atherosclerose en vasculaire inflammatie. Ridker en Narula [5] noemen de bevinding van verminderd LAPV provocatief, omdat LAP gezien wordt als imaging-marker voor instabiliteit en een voorspeller van nadelige CV events. Ze merken op dat “Vaidya et al rapporteren weinig of geen effect van colchicine op totaal atheromavolume, een bevinding die plaquemodificatie en -stabilisatie suggereert.”
Ze wijzen op beperkingen van de studie, waaronder het gebrek aan randomisatie, dus dat de studie onderhevig is aan confounding en bias. Bovendien werden controlepatiënten verkregen van een algemene cardiologiekliniek, dus verschilden ze waarschijnlijk van de ACS patiënten in de interventiegroep. Ridker en Narula zijn kritisch over surrogaat-imagingmarkers: “hoewel verandering van de plaquesamenstelling die is geverifieerd met beeldvorming (inclusief LAP of inflammatie) intuïtief informatiever zou moeten zijn dan het intervalverschil van het percentage van atheromavolume in reactie op therapeutische interventie, is het waarschijnlijk dat geen enkele beeldvormingsmodaliteit zou slagen als gevalideerd surrogaat voor harde klinische events.” Ze noemen enkele voorbeelden, inclusief een recente MRI studie van de carotisarterieën en aortie die geen significante effecten van canakinumab aantoonde op maten voor vasculaire structuur en functie, ondanks CRP verlaging.
Toch concluderen ze dat beeldvormingstechnieken kunnen fungeren als bruikbare tool om de pathogenese van atherosclerose en de effecten van medicatie op deze mechanismen beter te begrijpen. De auteurs verwachten dat, na presentatie van de CANTOS resultaten, de zoektocht naar valide imaging surrogaatmaten die voorspellend zijn voor therapie-effecten, zal versnellen.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: