PCSK9 niveaus positief geassocieerd met uitkomsten in verslechterend HF

The PCSK9-LDL Receptor Axis and Outcomes in Heart Failure BIOSTAT-CHF Subanalysis

Literatuur - Bayes-Genis A, Núñez J, Zannad F, et al. - J Am Coll Cardiol 2017;70:2128–36

Achtergrond

Het beïnvloeden van signaalroutes die geactiveerd zijn in HF, zoals RAAS en het sympathische zenuwstelsel, heeft geleid tot verbeteringen in de behandeling van patiënten met deze ziekte [1]. Niettemin blijven de morbiditeits- en sterftecijfers hoog in HF, evenals de kosten van zorg en levenskwaliteit blijft slecht. Een andere route om te beïnvloeden is atheroscleroseprogressie. Toediening van statines in HF heeft echter tot betwistbare resultaten geleid, en de potentie van PCSK9 als doelwit in HF is niet bekend [2].

In deze analyse van het multicenter, prospectieve, observationele BIOSTAT-CHF cohort [3], werd de waarde van de PCSK9-LDLR-as voor het voorspellen van risico bij patiënten met HF geëvalueerd. BIOSTAT-CHF includeerde 2516 patiënten met verergerende tekenen en/of symptomen van HF (Worsening HF, WHF) met een mediane follow-up van 21 maanden. De primaire belangrijkste uitkomsten waren tijd tot sterfte door alle oorzaken en tijd tot een samengestelde uitkomst bestaande uit sterfte of ongeplande ziekenhuisopname voor HF.

Voorspellende waarde van de BIOSTAT-CHF risicoscore, PCSK9 en LDLR niveaus en statinegebruik werd beoordeeld in patiënten met HF. Prestatie-indicatoren waren Delta C-statistieken, geïntegreerde discriminatieverbetering (IDI) en netto herclassificatieverbetering (NRI) (%). De BIOSTAT-CHF risicoscore voor elk eindpunt werd berekend als de kans op het bereiken van een eindpunt bij een 2-jaars follow-up. De BIOSTAT-CHF risicoscore voor sterfte omvatte leeftijd, bloedureumstikstof, NT-proBNP, serum hemoglobine, en gebruik van een beta-blokker. De BIOSTAT-CHF risicoscore voor het samengestelde eindpunt omvatte leeftijd, eerdere HF-gerelateerde ziekenhuisopname, aanwezigheid van oedeem, SBP en de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [4].

Belangrijkste resultaten

Van de 2174 patiënten opgenomen in deze analyse, had 53.2% een geschiedenis met ischemische hartziekte (IHD), 88.8% had een LVEF ≤40%, 4.5% had LVEF in het middensegment en 6.7% had behouden LVEF.
Gedurende een mediane follow-up van 1.78 jaar (IQR: 1.29-2.25 jaar), werden 569 sterfgevallen (26.2%) geregistreerd en bij een mediane follow-up van 1.53 jaar (IQR: 0.67-2.15 jaar) werden 896 (41.2 %) samengestelde eindpunten (sterfte of HF-gerelateerde ziekenhuisopname) genoteerd.
De mediane (IQR) niveaus van PCSK9, LDLR en NT-proBNP waren respectievelijk 1.81 U/ml (1.45-2.18), 2.98 U/ml (2.45-3.53) en 4148 pg/ml (2330-8136).
Multivariate analyses lieten een positieve lineaire associatie zien tussen oplosbaar PCSK9 en het risico op mortaliteit (HR: 1.24; 95% CI: 1.04-1.49, P=0.020) en een negatieve lineaire associatie tussen LDLR en mortaliteit (HR: 0.86; 95% CI: 0.76-0.98; P=0.025).
PCSK9 liet bovendien een lineaire en positieve associatie zien met het risico op het gecombineerde eindpunt (HR: 1.21; 95% CI: 1.05-1.40; P=0.011), onafhankelijk van het effect van de BIOSTAT-CHF risicoscore voor het samengestelde eindpunt, LDLR en statinebehandeling. LDLR vertoonde geen significante associatie met het primaire samengestelde eindpunt (HR: 0.92; 95% CI: 0.83-1.01, P=0.087).
Op baseline vertoonden patiënten in de hogere PCSK9 kwartielen een significant hogere prevalentie van IHD en hogere serumcreatinineniveaus.
De toegevoegde waarde in prestatie voor PCSK9 en LDLR niveaus en statinebehandeling ten opzichte van de BIOSTAT risicoscore werd bevestigd voor het eindpunt sterfte (Delta C-statistiek: 0.0120; 0.002-0.022; P=0.019; IDI: 0.3; 0.0-1.1; NRI: 6.0; 0.0-11.9) en voor het samengestelde eindpunt (Delta C-statistiek: 0.014; 0.006-0.022; P<0.001; IDI: 0.8; 0.2-1.8; NRI: 10.8; 2.9-15.0).
PCSK9 niveaus lieten een betere risicoherclassificatie zien dan LDLR, statinebehandeling en de BIOSTAT-CHF risicoscore, zowel voor het eindpunt sterfte als voor het samengestelde eindpunt.

Conclusie

In het BIOSTAT-CHF cohort was het risico op sterfte of ziekenhuisopname voor HF positief geassocieerd met circulerend PCSK9 en negatief geassocieerd met LDLR bij patiënten met WHF. Circulerende PCSK9 niveaus kunnen mogelijk bijdragen aan de risicovoorspelling bij HF patiënten. Deze gegevens suggereren dat PCSK9 remming kan leiden tot betere uitkomsten in HF.

Redactioneel commentaar

In zijn redactionele artikel [5] benadrukt Francis dat patiënten in het BIOSTAT-CHF cohort WHF hadden, in tegenstelling tot chronisch stabiel HF, waarin de prognostische rol van de PCSK9-LDLR as onduidelijk is. Bovendien stelt hij voor dat twee belangrijke vragen worden onderzocht:

of er een causaal verband is tussen de PCSK9-LDLR as en de langetermijnuitkomsten
of PCSK9 remming bij patiënten met WHF zal leiden tot verbeterde uitkomsten

De huidige gegevens geven ons inzicht in de interactie tussen lipidenafwijkingen en WHF, die al lang weinig aandacht heeft gekregen. Kortdurende behandeling met nieuwe HF therapieën heeft niet geleid tot vermindering van belangrijke eindpunten in klinische studies van patiënten met WHF; het is interessant om te onderzoeken of PCSK9 een rol speelt in het verslechteren van HF en in de context van acute, gedecompenseerde HF.

De auteur concludeert: “Tot slot is er de kwestie van de kosten van PCSK9 remmers.” (...) “Huidige beperkingen op de toegang tot dure medicijnen sturen een duidelijke boodschap aan artsen en patiënten, evenals vernieuwers, dat de voordelen substantieel moeten zijn als dergelijke medicatie veel gebruikt gaat worden. Niettemin hebben deze onderzoekers een interessante bevinding gedaan die verdere studie kan rechtvaardigen, met name als het succesvol kan worden toegepast op therapeutische wijze in patiënten met acuut, verslechterend hartfalen. “

Referenties

Toon referenties

Vind dit artikel online op