IL-1beta remmen om inflammatie en daarmee CV events te verlagen blijkt goede strategie

Inflammatoire en immuunmechanismen dragen bij aan atherotrombose

Zowel experimenteel als klinisch bewijs wijst in de richting van een rol voor inflammatie in atherogenese en gerelateerde complicaties. Anti-inflammatoire therapieën kunnen CV events verminderen, en een deel van de eventreductie gezien bij statinebehandeling kan misschien worden toegeschreven aan de anti-inflammatoire effecten. Aangezien statines zowel LDL-c niveaus als inflammatie gelijktijdig verminderen, kunnen studies naar statinebehandeling niet ondubbelzinnig aantonen dat het targeten van inflammatie op zich het risico op atherosclerotische events kan verlagen. Bovendien blijft aanzienlijk restrisico bestaan ondanks statinetherapie, dus er blijft behoefte om het CV risico verder te verlagen.

Cytokines fungeren als belangrijke boodschappers van inflammatoire signalling

Inflammatie geleidt de atherogene effecten van klassieke risicofactoren, meer dan dat het primair atherogenese uitlokt. Bijvoorbeeld; cytokines zijn eiwitten die inflammatie en immuniteit beïnvloeden. Cytokines zoals interleukines kunnen bijdragen aan atherosclerose.

IL-1: een primitieve proinflammatoire cytokine

Twee gerelateerde, maar functioneel verschillende isovormen van IL-1 bestaan: IL-1α en IL-1β. IL-1 heeft een breed spectrum aan effecten in gastheer-verdediging en in de pathogenese van diverse ziekten, met effecten op allerlei celtypes. IL-1 induceert expressie van vele cytokinen, en het kan ook de eigen genexpressie verhogen. Het kan onder meer expressie van leukocyt adhesiemoleculen en trombogene markers verhogen, evenals cellen betrokken bij aangeboren immuniteit activeren.

IL-1 Familie en de regulatie

IL-1 actie wordt gereguleerd op meerdere niveaus. De IL-1 receptor antagonist (IL-1ra is structureel gerelateerd en heeft een remmend effect, ten opzichte van IL-1α en IL-1β. De balans tussen pro-inflammatoire IL-1α en IL-1β isovormen en IL-1ra vormt een belangrijk niveau van regulatie. Het functionele verschil tussen IL-1α en IL-1β zit in dat IL-1α met name te vinden is op het celoppervlak en het alleen in de nabijheid signalen doorgeeft door direct contact, terwijl IL-1β ook op afstand kan ageren. De IL-1 receptor 1 (IL-1R1) geeft IL-1β signalen door. De IL-1 receptor II (IL-1RII) heeft geen cytoplasmatisch domein, en kan daarom, hoewel het wel liganden bindt, een signaal doorgeven. IL-1RII fungeert daarom als ‘lokaas’ en als gevolg daarvan als niveau van negatieve regulatie van IL-1 signalling.

IL-1α en IL-1β genereren een positieve feedback loop wanneer ze hun eigen genexpressie opschroeven, maar ze kunnen ook IL-1ra expressie versterken, wat resulteert in negatieve feedback.

Het inflammasoom activeert IL-1β

In tegenstelling tot IL-1α, moet IL-1β verwerkt worden voordat het biologisch actief is. Het enzym caspase-1 klieft een 33 kDa voorloper tot de volwassen actieve 17 kDa vorm. Macrofagen in humane atherosclerotische plaques bevallen het proteolytische enzym caspase-1. Activatie van caspase-1 resulteert in inflammatoire signalen die worden afgegeven door het inflammasoom. Het inflammasoom is een supramoleculair complex dat doorgaans twee signalen nodig heeft om samen te stellen en een effect te sorteren. Coactivatoren of triggers zijn bijvoorbeeld componenten van infectieuze stoffen, of kristallen zoals uraatkristallen (in de pathogenese van jicht) en cholesterolkristallen. Verstoorde bloedstroom, matige hypoxie en acidose kun ook de activiteit van het inflammasoom verhogen, hetgeen stimuli zijn die relevant zijn in atherosclerose. Humane atheromata bevatten inderdaad geactiveerd inflammasoom.

IL-1 heeft veelzijdige effecten op het cardiovasculaire systeem

IL-1 induceert inflammatoire functies van humane endotheelcellen, het stimuleert adhesiemoleculen die leukocyten recruteren (bijv ICAM-1 en VCAM-1) en het induceert chemokines zoals MCP-1 en CCL-2. Wanneer blootgesteld aan inflammatoire stimuli, produceert atheroma IL-1. Deze observaties leidden tot de hypothese dat IL-1 deelneemt in atherogenese.

Bovendien heeft IL-1 allerlei effecten op humane vasculaire gladde spiercellen (SMCs), een celtype waarvan bekend is dat het betrokken is bij atherogenese. IL-1 kan autocriene productie van platelet-derived growth factor induceren, dat SMC proliferatie kan stimuleren. Behandeling met IL-1 induceert SMCs en andere cellen in hoge mate en dit resulteert in IL-6 expressie. IL-6 lokt de acute fase-reactie uit, zodat hepatocyten synthese van acute fase reactanten verhogen zoals fibrinogeen en plasminogeen activator-remmer en CRP. IL-1 medieert dus een amplificatieloop, aangezien één IL-1 molecuul meerdere IL-6 moleculen kan activeren, die vervolgens resulteren in overexpressie van atherotrombotische mediators.

Van IL-1 is aangetoond dat het de functie van hartspiercellen en vaatwandcellen beïnvloedt, dat het contractiele functie verstoort. Het kan ook ischemie-reperfusieschade en expansieve hart-hermodellering verergeren in experimentele MI-modellen. Experimentele en kleine humane studies doen vermoeden dat IL-1 antagonisme expansieve hermodellering na MI kan verbeteren en CRP-afgifte kan beperken na ACS. Verschillende experimenten met genetisch geïnduceerde loss-of-function of gain-of-function van IL-1, manipulatie van IL-1ra en farmacologische remming van IL-1 wijzen sterk in de richting van een rol voor deze cytokine in atherogenese. Bovendien kunnen geactiveerde plaatjes IL-1α produceren en ook geven ze microdeeltjes af die functioneel IL-1β bevatten, hetgeen een andere link tussen IL-1 en atherotrombose weerspiegelt.

IL-1β als therapeutisch doelwit

Directe anti-inflammatoire therapie om de uitkomsten te verbeteren in overlevenden van ACS is zeer interessant in het licht van het restrisico van recidief CV events, ondanks standaard medische zorg bestaande uit hoog-potente statines, potente anti-plaatjes-combinatietherapie en late-generatie-stents. Bewijs wees in de richting van IL-1β als therapeutisch doelwit.

IL-1 actie kan met verschillende strategieën worden geremd. Van de IL-1ra anankinra is aangetoond dat het klinisch voordeel geeft in sommige gevallen van reumatoïde artritis, acute jicht-achtige artritis en diabetes mellitus. Het blokkeert beide IL-1 isovormen, hetgeen betekent dat het de gastheer-verdediging kan verstoren dus vatbaarheid voor infecties vergroot. Het human monoklonale antilichaam canakinumab neutraliseert specifiek IL-1β, en is gunstig gebleken in diverse IL-1β-gemedieerde inflammatoire condities. Een antilichaam gericht tegen IL-1α wordt ook klinisch onderzocht. Terwijl anakinra éénmaal daags toegediend moet worden, heeft canakinumab een verlengde biologische halfwaardetijd en wordt het eenmaal per drie maanden toegediend.

CANTOS: bevestiging van de rol van inflammatie in atherotrombose

De CANTOS trial was een grote studie die de hypothese testte dat toediening van canakinumab om IL-1β activiteit te neutraliseren uitkomsten kan verbeteren in individuen die een acuut MI hebben doorgemaakt. Meer dan 10000 individuen met acuut MI ten minste één maand gelden, die agressief behandeld werden met alle standaard secundaire preventietherapieën voor MI, met residuele inflammatie (hsCRP >2.0 mg/dL) werden geïncludeerd. Patiënten werden gerandomiseerd naar placebo of een van drie doseringen canakinumab, dat vier keer per jaar werd toegediend. Het primaire eindpunt bestond uit niet-fataal MI, niet-fatale beroerte en CV sterfte.

Canakinumab 150 mg en 300 mg verlaagden het primaire eindpunt met 15%, terwijl 50 mg het aantal events niet significant verlaagde. De hogere doseringen verlaagden hsCRP met ongeveer 60%, zonder LDL-c te beïnvloeden. CANTOS bevestigde daarmee de inflammatiehypothese van atherosclerose, en maakt de weg vrij voor een nieuw tijdperk van CV therapeutica. Bovendien onderstrepen de CANTOS resultaten het nut van het bepalen van zowel LDL als hsCRP na ACS, aangezien behandeling gericht op beide biomarkers voordeel op kan leveren. Dit past in het huidige tijdperk van precisiemedicatie, waarin behandeling rationeel wordt toegewezen op basis van gemakkelijk te meten biomarkers. Patiënten met LDL-c niveaus boven doelwaarden kunnen voordeel hebben van extra lipidenverlagende middelen bovenop statines, om hun residuele LDL-risico te verlagen. Diegenen met aanhoudend verhoogd CRP ondanks standaardzorg, zouden canakinumab kunnen krijgen om hun residuele inflammatoire risico te verlagen. Interessant is dat de FOURIER studie die een PCSK9 remmer bovenop statinetherapie evalueerde, en CANTOS eventreducties van vergelijkbare grootte laten zien, ondanks dat ze op verschillende aspecten van residueel risico aangrijpen.

Voorbij CANTOS: andere doelwitten, andere indicaties

IL-1β is niet het enige mogelijke doelwit om inflammatie mee te remmen in atherosclerose. En gezien de redundantie van inflammatoire signaalroutes, is het mogelijk dat het aangrijpen op één mediator niet alle inflammatoire processen blokkeert die betrokken zijn bij atherogenese. Andere studies moeten nu de rol van andere strategieën om inflammatie en immuniteit te beïnvloeden onderzoeken, in diverse klinische scenario’s.

Enige verwarring moet mogelijk worden opgehelderd over het aangrijpen op inflammatie versus aangrijpen op oxidatieve stress. Het enzym lipoproteïne-geassocieerde fosfolipase A2 (LP-PLA2) komt met name voort uit inflammatoire cellen, en het genereert pro-oxidant lipidensoorten. Aangrijpen op LP-PLA2 met darapladib gaf geen vermindering van CV events in twee grote klinische studies. Deze studies testten niet de inflammatiehypothese, aangezien ze niet inflammatie zelf, maar oxidatieve stimuli verminderden.

Enkele lopende studies evalueren andere methoden om op inflammatie aan te grijpen. Colchicine heeft een vermindering van CV events laten zien in de kleine LoDoCo studie. Zowerl de COLCOT als LoDoCo2 studies volgen deze preliminaire bevinding nu op in een grotere setting. Lage dosering methotrexaat wordt geëvalueerd voor mogelijk CV voordeel in de lopende CIRT studie.

Experimentele studies hebben meer inflammatoire doelwitten geïdentificeerd met goed-gekarakteriseerde actiemechanismen, die overweging voor verder onderzoek verdienen. Antilichamen gericht op IL-1α zijn interessant omdat dit eiwit veel pro-inflammatoire acties deelt met IL-1β, waaronder inductie van IL-6. Klinische studies die deze antilichamen evalueren zijn gestart. Tocilizumab is een antilichaam dat selectief IL-6 neutraliseert, en het kan diverse inflammatoire aandoeningen behandelen, maar het verstoort het lipidenprofiel.

IL-18 is een lid van de IL-1 familie en wordt ook geactiveerd door het inflammasoom en het is mogelijk betrokken bij atherosclerose. Remming van het inflammasoom NLRP3 kan gelijktijdig het effect van dit paar van pro-inflammatoire cytokinen verstoren, hoewel deze strategie mogelijk komt met een hoger risico op verstoring van gastheerverdediging.

CD40 en zijn ligand CD154 lijken ook betrokken te zijn bij CV en metabole ziekte. Antilichaamstrategieën stuitten op trombotische complicaties, maar een late-generatie antisense oligonucleotidenstratie is mogelijk meer veelbelovend, evenals een klein molecuul-remmer van CD40 interactie met de signaaldoorgevende partner TRAF.

TNF-remmende strategieën zijn succesvol in sommige reumatologische en inflammatoire ziekte, maar ze kunnen ook lipidenprofielen negatief beïnvloeden. Ze krijgen weinig aandacht voor behandeling van CV patiënten. MCP-1 en de receptor CCR-2 zijn ook betrokken bij atherogenese. Monocytheterogeniteit blijkt relevant voor CV ziekte, en een pro-inflammatoire subset van monocyten gerecruteerd door de CCR-2 receptor lijkt relevant in diverse CV condities. Antilichamen die CCR-2 neutraliseren verdienen klinische evaluatie.

Alle interventies die interfereren met aangeboren immuniteit kunnen de vatbaarheid voor infecties verhogen of tumorsurveillance verstoren. In CANTOS werd een kleine maar significante stijging van fatale infecties gezien. Analyse van risicofactoren voor infectie kunnen helpen om dit risico in te perken. Interessant genoeg liet CANTOS ook een aanzienlijke en canakinumab-doseringsafhankelijke daling van fatale maligniteiten zien; 67% lagere incidentie van longkanker en 77% lagere fatale longkankerfrequentie. Het wordt opgeworpen dat IL-1 blokkade de invasie en metastase van bestaande kanker belemmert.

Aangezien inflammatie ook bijdraagt aan andere klinische scenario’s, en aangezien cytokinen de genezing van acute ischemische myocardschade beïnvloeden in experimenten, leveren sommige van de anti-cytokine-strategieën mogelijk gunstige effecten op de genezing na een ischemisch insult in patiënten met ACS. Data van meer dan 1400 primaire events zullen veiligheidsdata over het gebruik van canakinumab bij ACS leveren.

Conclusies: we betreden een tijdperk van het aangrijpen op inflammatie in CV aandoeningen

Decennia van onderzoek naar de rol van immuun- en inflammatoire signaalroutes in CV ziekte hebben geleid tot klinisch voordeel. Extrapolatie van preklinische studieresultaten naar mensen vergt voorzichtigheid, maar de ziektelast van residueel risico roept op tot zorgvuldige overweging van nieuwe benaderingen om aan te grijpen op inflammatoire pathways.

Vind dit artikel online op JACC