Respons op anti-inflammatoire behandeling verklaart CV voordeel in CANTOS studie

CANTOS - Relationship of CRP Reduction to Cardiovascular Event Reduction Following Treatment with Canakinumab

Gepresenteerd tijdens AHA 2017 Scientific Sessions in Anaheim, CA, USA door Paul Ridker (Brigham and Woman’s Hospital, Boston, MA, VS).

Nieuws - 13 nov. 2017

Achtergrond

De CANTOS studie was opgezet om de vraag te beantwoorden of vermindering van inflammatie, in afwezigheid van LDL-c verlaging, CV event rates kan verlagen. Om inflammatie te verminderen werd IL-1beta als behandeldoelwit gekozen, upstream van CRP en IL-6. De eerste CANTOS resultaten zijn gepresenteerd tijdens ESC2017 eerder dit jaar. Deze lieten zien dat MACE was verlaagd met 15% in patiënten behandeld met de IL-1beta-remmer canakinumab, eenmaal per 3 maanden, ten opzichte van placebo. 35%-40% dalingen van hsCRP en IL-6 werden gezien na behandeling met dit monoklonale antilichaam, in afwezigheid van veranderingen in LDL-c.

Dit heeft geleid tot het paradigma dat residueel risico het gevolg kan zijn van residueel cholesterolrisico, wanneer LDL-c hoog en hsCRP laag is, of van residueel inflammatoir risico, wanneer LDL-c niveaus onder streefwaarden zijn, maar hsCRP hoog. Eerstgenoemde patiënten moeten dan aanvullende lipidenverlagende therapie krijgen, terwijl de laatsten behandeld zouden kunnen worden met anti-inflammatoire therapie. Data van PROVE-IT en IMPROVE-IT suggereerden dat ongeveer 29-33% van de patiënten in deze studies residueel inflammatoir risico had, en ongeveer 14% had zowel residueel inflammatoir als cholesterolrisico.

Naar aanleiding van CANTOS rijzen enkele onbeantwoorde vragen, te beginnen met of we kunnen voorspellen wie het meeste voordeel zal behalen van effectieve maar dure behandeling. Het is zowel interessant te weten zowel of er klinische subgroepen zijn voor wie de voordelen groot zijn die duidelijk belangrijker zijn dan de risico’s, en of er subgroepen zijn voor wie de voordelen klein zijn die niet opwegen tegen de risico’s.

Daarom beoogde deze analyse van CANTOS data te evalueren of er baselinekarakteristieken waren die gebruikt kunnen worden om patiëntgroepen te definiëren die meer of minder baat zullen hebben bij behandeling met canakinumab. Daarnaast werd geëvalueerd of de biologische respons op medicatie gebruikt kan worden om dergelijke patiëntgroepen te definiëren (op basis van grootte van de daling of bereikt niveau).

Belangrijkste resultaten

Een consistent behandeleffect werd gezien in alle patiëntgroepen gevormd op basis van baseline klinische eigenschappen.
Dosis-afhankelijke procentuele veranderingen in hsCRP en LDL-c werden gezien met behandeling met canakinumab en ten opzichte van placebo, terwijl LDL-c stabiel was in alle vier de behandelgroepen.
In multivariabele gecorrigeerde analyses lieten patiënten met on-treatment hsCRP ≥2 mg/L een niet-significante daling van 5% zien in MACE (HR: 0.95, 95%CI: 0.84-1.09, P=0.48).
In multivariabele gecorrigeerde analyses lieten patiënten met on-treatment hsCRP <2 mg/L een significante daling van 25% zien in MACE (HR: 0.75, 95%CI: 0.66-0.85, P<0.0001), in de context van afwezigheid van LDL-c verlaging.
Keuze voor alternatieve drempelwaarden voor on-treatment hsCRP, namelijk 1.8 mg/L of 50% reductie of mediane % reductie, hadden weinig impact op de geobserveerde risicoreductie.
Toenemende risicoreductie werd gezien in oplopende on-treatment hsCRP tertielen, met significante dalingen in tertielen 2 (hsCRP >1.2-<2.6 mg/L, HR: 0.83, 95%CI: 0.72-0.96, P=0.014) en 3 (hsCRP <1.2 mg/L, HR: 0.71, 95%CI: 0.61-0.82, P<0.0001) ten opzichte van placebo.
In patienten die on-treatment hsCRP <2 mg/L bereikten werden significante dalingen van sterfte (HR: 0.69, 95%CI: 0.56-0.85, P=0.0004) en sterfte door alle oorzaken (HR: 0.69, 95%CI: 0.58-0.81, P<0.0001) gezien.
Consistente behandeleffecten werden gezien met alle doseringen van canakinumab in patiënten die hsCRP <2 mg/L bereikten.
Grotere risicoreductie voor incidente longkanker werd ook gezien met grotere hsCRP-daling (on-treatment hsCRP boven mediaan hsCRP; 71% daling, geen voordeel in diegenen die hsCRP boven de mediaan bereikten).
Incidentie van fatale infecties was niet gerelateerd aan on-treatment hsCRP niveaus (0.35 per 100 persoonsjaren in diegenen met hsCRP ≥2 mg/L, en 0.27 in diegenen met <2 mg/L).

Conclusie

Aan het begin van zijn presentatie had Paul Ridker al genoemd dat de te presenteren resultaten laten zien “hoe elegant biologie klinische zorg kan beïnvloeden.” In aanvulling op de eerdere conclusies dat CANTOS een belangrijk proof-of-concept levert dat het remmen van inflammatie, in afwezigheid van lipidenverlaging, atherotrombotische uitkomsten kan verbeteren, doet deze aanvullende analyse nu vermoeden dat de grootte van hsCRP daling na een enkele dosering canakinumab een simpele klinische methode kan betekenen om individuen te identificeren die waarschijnlijk het grootste CV- en kankervoordeel zullen behalen van voortgezette behandeling. De verschillende uitkomsten gezien in CANTOS op basis van de bereikte hsCRP concentratie waren robuust, ongeacht de keuze van on-treatment maten, werden nauwelijks beïnvloed door correctie voor baseline klinische eigenschappen, werden gezien in alle individuele canakinumab-doseringen, en waren consistent in causale inferentie-analyses. Het grootste risico van canakinumab – een kleine maar statistisch significante stijging van fatale infecties – bleek niet gerelateerd aan on-treatment hsCRP niveaus. Daarom zou het gebruik van de biologische respons op canakinumab ook een simpel selectiehulpmiddel kunnen betekenen om het voordeel te maximaliseren zonder het risico te verhogen.

Discussie

Discussant Ira Tabas (Columbia University, New York, NY, USA) besprak enkele issues die opkwamen naar aanleiding van de originele analyse, waarvan sommige zijn behandeld door deze analyse. De huidige resultaten versterken de biologische aanname en hij denkt dat de data hypothese-genererend zijn voor toekomstige prospectieve studies die een gerichte benadering toepassen. Deze studies kunnen mogelijk de effectiviteit optimaliseren en bijwerkingen minimaliseren via gerichte methoden en monitoring van infectieuze ziekte. Ook de toedieningsroute en de kosten kunnen worden geoptimaliseerd, bijvoorbeeld met orale inflammasoomremmers. Het gebruik in primaire preventie in geselecteerde individuen zou moeten worden verkend. Bovendien zal het interessant zijn om inflammatievermindering te integreren met intensieve LDL-c verlaging, en mogelijk ook met diabetesmedicatie waarvan is aangetoond dat het CV voordeel oplevert.

Tabas noemde ook dat vergevorderde humane atheroma verstoorde inflammatie-resolutie hebben en dat ze een tekort hebben aan resolutie-mediatoren. Resolutie-mediator-therapie blokkeert plaqueprogressie in diermodellen van vergevorderde atherosclerose. Daarom openen inzichten opgedaan in CANTOS de deur voor toekomstige testen van inflammatie-gerichte strategieën.

Tijdens de Q&A in de persconferentie vergeleek Ridker de geobserveerde effecten met dat wat wordt gezien met LDL-c: hoe lager, hoe beter, met het verschil dat bij hsCRP ook een mortaliteitsvoordeel werd gezien. Dit doet vermoeden dat de biologie van veranderingen in inflammatie anders is dan van lipidenverlaging. Er moet aan worden herinnerd dat inflammatie ook kan worden verminderd met verbeteringen van leefstijlfactoren, en met name moet patiënten worden verteld dat ze moeten stoppen met roken. De belangrijkste vraag blijft wat de verschillen zijn tussen responders en non-responders op canakinumab. Ridker antwoordde dat het niet kan worden uitgelegd door simpele eigenschappen. Hij denkt dat dit klassieke farmacologie is: patiënten reageren verschillend. Zelfs bij lage doseringen hadden diegenen die een laag niveau bereikten, voordeel. Bij hogere doseringen zijn er alleen meer mensen die onder de drempelwaarde kwamen en daarom voordeel hadden.

Disclosures

- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het AHA.17 congres verstrekte informatie -

Het AHA journaal is mede mogelijk gemaakt door financiële ondersteuning van Amgen en Novartis

Deze studie werd gelijktijdig gepubliceerd in The Lancet Bekijk hier de webcast met Paul Ridker over deze studie