Effect CETP-remmer gelijk in vaatpatiënten met en zonder diabetes

REVEAL - Effects of Anacetrapib on the Incidence of New-onset Diabetes Mellitus and on Vascular Events in People with Diabetes

Gepresenteerd tijdens AHA 17 Scientific Sessions in Anaheim, CA, USA door Martin Landray (University of Oxford, United Kingdom)

Nieuws - 15 nov. 2017

Achtergrond

De REVEAL studie includeerde 30.000 patiënten ouder dan 50 jaar met occlusief vaatlijden, op achtergrondtherapie van atorvastatine 20 of 80 mg dagelijks (China: 10 of 20 mg), die werden gerandomiseerd naar de CETP-remmer anacetrapib (dagelijks 100 mg) of matching placebo. De follow-up van de studie was langer dan 4 jaar. Het primaire eindpunt was ernstig coronair event (coronaire sterfte, myocardinfarct of coronaire revascularisatie).

De belangrijkste studieresultaten werden op ESC2017 gepresenteerd, namelijk 9% proportionele reductie van ernstige coronaire events, met een groter effect na enkele jaren behandeling. Het geobserveerde voordeel was consistent met het verwachte effect op basis van de gemeten daling in non-HDL-c. Er waren geen aanwijzingen voor significante impact van het verhogen van het HDL-c niveau.

Deze analyse onderzoekt het effect van anacetrapib in diabetespatiënten, omdat patiënten met diabetische dyslipidemie laag HDL hebben en verhoogde triglyceriden. De effecten van anacetrapib op het ontwikkelen van diabetes werden ook onderzocht, omdat van sommige lipiden-modificerende behandelingen wel (statines) en van andere geen (PCSK9-remmer) een effect op diabetesrisico is aangetoond. Ook lieten andere CETP-remmers een daling van plasmaglucose en insuline (torcetrapib) of het risico op new-onset diabetes zien (evacetrapib). 19129 mensen in de REVEAL populatie hadden diabetes en 11320 niet. Mediane follow-up tijd was 4.2 jaar in diegenen met diabetes (99.7% volbracht) en 4.1 jaar (99.8%) in diegenen zonder diabetes.

Belangrijkste resultaten

LDL-c, HDL-c en non-HDL-c niveaus bij baseline waren vergelijkbaar tussen patiënten met en zonder diabetes, maar triglyceriden waren hoger in patiënten met diabetes (137 mg/dL/1.5 mmol/l) dan in diegenen zonder (117 mg/dL/1.3 mmol/l).
In het midden van de studie was HDL-c 41 mg/dL hoger met anacetrapib in diegenen met, en 45 mg/dL hoger in diegenen zonder diabetes. Apolipoproteïne Ai was 42 mg/dL hoger in anacetrapib-behandelde diebetespatiënten en 43 mg/dL in niet-diabetespatiënten.
Placebo-behandelde mensen met diabetes (15.4%) hadden vaker een primair eindpunt dan de placebo-groep zonder diabetes (9.%). Anacetrapib-behandelde patiënten met diabetes (13.9%) lieten ook meer primaire events zien dan diegenen zonder diabetes (8.9%).
Er werd geen significante heterogeniteit voor het effect van anacetrapib op het primaire eindpunt gezien tussen mensen met en zonder diabetes.
In anacetrapib-behandelde patiënten werden minder nieuwe diabetesdiagnoses gezien dan in de placebogroep (5.3% vs. 6.0%, rate ratio: 0.89, 95%CI: 0.79-1.00, P=0.05).
In mensen zonder diabetes op baseline had de anacetrapibgroep significant lagere HbA1x dan de placebogroep, zowel volgens de DCCT (gemiddeld absoluut verschil: -0.03%, SE: 0.01) als de IFFC (-0.33 mmol/mol, SE: 0.10) methode.

Conclusie

In de REVEAL studie hadden mensen met diabetes een hoger absoluut risico op ernstige coronaire events. Anacetrapib verlaagde non-HDL-c en verminderde ernstige coronaire events met vergelijkbare effectiviteit in patiënten met en zonder diabetes. Patiënten met diabetes hadden een niet-significant grotere absolute risicoreductie met anacetrapib-behandeling. Een lichte daling van ontstaan van diabetes werd gezien in de anacetrapibgroep.

Discussie

Discussant Stephen Nicholls (Adelaide, Australië) vatte in zijn presentatie samen wat we weten over CETP: Het speelt een belangrijke rol in lipidenmetabolisme, en genetische polymorfismen geassocieerd met lage CETP activiteit zijn in verband gebracht met laag CV risico. CETP remmers kwamen in de belangstelling omdat ze HDL-c niveaus kunnen verhogen, en omdat ze gunstige effecten lieten zien in diermodellen voor atherosclerose. Gunstige effecten op HDL-c en LDL-c niveaus zijn inderdaad waargenomen, maar torcetrapib gaf ook nadelige effecten op sterfte en CV events. Dalcetrapib en evacetrapib studies werden voortijdig gestopt vanwege klinische futiliteit.

Anacetrapib is een meer potente CETP remmer. De daling van CV events gezien in de REVEAL studie is geassocieerd met daling van atherogene apoB-bevattende lipoproteïnes. Nu is aangetoond dat diabetespatiënten hetzelfde voordeel kunnen verwachten als mensen zonder diabetes en werd iets minder nieuw diabetes gediagnosticeerd.

Het bescheiden CV voordeel en lange halfwaardetijd heeft al geleid tot het besluit om anacetrapib niet naar de kliniek te brengen. Mogelijk staat de deur nog op een kier voor gebruik van deze middelen in hoger risicopatiënten met hoger baseline LDL-c. Genetische studies doen vermoeden dat CETP-remming meer betekenis kan hebben zonder gelijktijdige statinetherapie en dat dalcetrapib mogelijk voordeel heeft voor mensen met een specifiek polymorfisme.

Ten aanzien van lipidenmodificerende behandeling in het kader van diabetes, is er bewijs van genetische studies dat LDL-c verlaging geassocieerd is met een groter risico op diabetes. De klinische relevantie hiervan is onbekend en waarschijnlijk verandert het niets aan behandeling van hoog-risicopatiënten voor wie het effect van LDL-c verlaging vast staat. Van de effecten van CETP remmers op diabetesrisico is niet bekend of ze klinische uitkomsten beïnvloeden.

Disclosures

- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het AHA.17 congres verstrekte informatie -

Het AHA journaal is mede mogelijk gemaakt door financiële ondersteuning van Amgen en Novartis