Risico op uitkomsten aan het begin van de studie voorspelt het behandeleffect van GLP-1-receptoragonist niet
Effect of Exenatide Once-Weekly on Clinical Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Cardiovascular Disease: Insights from the EXSCEL Trial
Gepresenteerd tijdens AHA 17 Scientific Sessions in Anaheim, CA, USA door Robert J. Mentz (Duke University, Durham, NC, USA)
Nieuws - 15 nov. 2017Achtergrond
De dubbelblinde, placebogecontroleerde EXSCEL-studie werd uitgevoerd op 687 locaties in 35 landen met 14,752 patiënten. De studie onderzocht de effecten van de GLP-1-receptoragonist exenatide 2 mg eenmaal per week op CV-gerelateerde uitkomsten bij patiënten met type 2-diabetes (T2DM). Het primaire eindpunt was MACE, een samenstelling van CV-sterfte, niet-fatale MI en niet-fatale beroerte.
Na een mediane follow-up van 3.2 jaar (2.2-4.4) liet de behandeling met exenatide een verlaging van het primaire eindpunt zien in vergelijking met placebo (HR: 0.91, 95%CI: 0.83-1.00, P<0.001 voor non-inferioriteit en P=0.061 voor superioriteit) en sterfte door alle oorzaken was verminderd in de exenatidegroep in vergelijking met placebo (HR: 0.86, 95%CI: 0.77-0.97, nominal P=0.016).
Dit riep de vraag op of de omvang van het behandelingseffect afhing van het risico aan het begin van de studie van een patiënt. Daarom werd een risicoscore voor de eindpunten van sterfte door alle oorzaken en MACE op basis van startkenmerken gemaakt. Het doel van deze analyse was om te evalueren of de grootte van het behandelingseffect afhing van het risicoprofiel van een patiënt.
Een voorspellend model werd gebruikt met stapsgewijze selectie van startkenmerken en een risico-analyse werd uitgevoerd door het berekenen van een risicoscore voor elke patiënt. Een nieuw tijd-tot-event-model voor elk eindpunt werd ontwikkeld, inclusief de berekende risicoscore, toegekende behandeling en hun interactie.
Belangrijkste resultaten
- Het multivariate sterftemodel liet zien dat onafhankelijke voorspellers van risico voor sterfte en MACE demografische kenmerken (leeftijd), eerdere CV-events en niet-CV-comorbiditeiten, onderzoeksparameters (BMI, DBP) en laboratoriumparameters (HbA1c, eGFR) omvatten.
- Risicomodellen vertoonden bescheiden verschillen voor sterfte en MACE.
- Er was geen interactie-effect tussen de toegekende behandeling en het risicoprofiel voor beide eindpunten (P=0.20 voor sterfte door alle oorzaken en P=0.79 voor MACE). Er was geen bewijs van een differentieel effect van exenatide op de klinische uitkomsten op basis van het risico bij aanvang van de studie.
Conclusie
Kenmerken aan het begin van de studie zoals leeftijd, eerdere CV-events, comorbiditeitslast en laboratoriumparameters hadden prognostische waarde voor sterfte en MACE in de EXSCEL-studiepopulatie. De effecten van exenatide op sterfte en MACE waren consistent over het hele spectrum van risico aan het begin van de studie.
Discussion
Discussant Eldrin Lewis (Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA) zei dat in het verleden diabetestrials zich concentreerden op surrogaatuitkomsten, zoals HbA1c, BP, LDL-niveaus, eGRF en andere. Onderzoek met nieuwe diabetesgeneesmiddelen heeft echter een verhoogd CV-risico laten zien met sommigen. Daarom bevelen richtlijnen nu aan om het CV risico te evalueren tijdens alle fase 2 en 3 studies die nieuwe antidiabetische therapieën testen. CV-events moeten CV mortaliteit, MI en beroerte en ziekenhuisopname voor ACS omvatten. De strategie bij de behandeling van diabetes verandert en geneesmiddelen met niet-glucose-mechanismen worden overwogen zoals empaglifozine, canagliflozine, liraglutide en semaglutide. Als we beter naar de patiënten in deze trial kijken zien we dat 73% eerder CVD had met een diabetesduur van 12 jaar, 9,8% was Aziatisch, 7,7% Latijns-Amerikaans, 6,0% zwart, 70% had CAD, 22% CVD, 24% PAD, 16% HF en 3969 hadden geen HVZ. Deze studie toonde aan dat exenatide 'niet slechter dan placebo was met betrekking tot cardiovasculaire veiligheid, maar niet superieur aan placebo was wat betreft werkzaamheid' en 'verschil in dood door alle oorzaken werd niet beschouwd als statistisch significant op basis van het hiërarchische testplan'. Hoewel deze studie bestond uit degelijke statistische methoden, een grote steekproefomvang en patiënten goed gestratificeerd waren, waren er ook enkele nadelen: het primaire eindpunt werd niet gehaald, er was geen validatiecohort, de klinische bruikbaarheid van het model moet worden besproken, er waren potentieel concurrerende risico's en er was geen informatie over veiligheid. Toekomstige stappen die kunnen worden gezet, zijn onderzoek naar veiligheid versus werkzaamheid in alle kwartielen van risico, aanpak van ongelijksoortige risico's voor sterfte door alle oorzaken en MACE, het creëren van een risicoprofiel dat gemakkelijk kan worden beheerd door onderzoekers en klinici en het evalueren van patiënten met reeds bestaande HF om een beter inzicht in hun risico te krijgen.
Disclosures
- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het AHA.17 congres verstrekte informatie -
Het AHA journaal is mede mogelijk gemaakt door financiële ondersteuning van Amgen en Novartis
Deel deze pagina met collega's en vrienden: