Epicardiale botulinetoxine-injectie laat nog geen vermindering van postoperatief AF zien

Temporary Neurotoxin Treatment to Prevent Postoperative Atrial Fibrillation

Gepresenteerd tijdens AHA 17 Scientific Sessions in Anaheim, CA, USA door Nathan Waldron (Duke University Medical Center, Durham, NC, USA

Nieuws - 20 nov. 2017

Achtergrond

Postoperatief atriumfibrilleren (POAF) is een veel voorkomende complicatie na hartchirurgie, en ondanks diverse verfijningen in perioperatieve zorg, is de incidentie onveranderd de laatste 20 jaar; met zo’n 26040%. POAF is in verband gebracht met hogere morbiditeit, inclusief beroerte en nierfalen, langere opnameduur (length of stay: LOS) en hogere sterfte in het ziekenhuis. Bovendien is het geassocieerd met slechtere uitkomsten op lange termijn, inclusief een hoger risico op AF en sterfte.

Cardiale autonome deregulatie is betrokken bij de pathogenese van AF, waarbij zowel dier- als humaan onderzoek een rol suggereert voor het parasympathische en het sympathische zenuwstelsel. Klinische inspanningen om het cardiale autonome zenuwstelsel te beïnvloeden (cathetergebaseerde en operatieve technieken) hebben preliminaire belofte om AF te verminderen laten zien.

Botulinetoxine is een neurotoxine die afgifte van acetylcholine uit de zenuwuiteinden vermindert, en wanneer het wordt geïnjecteerd nabij cardiale autonome zenuwen, heeft het een anticholinerg effect op het atrium, wat dispersie van atriale effectieve refractaire perioden vermindert en inductie van AF blokkeert. Een pilot studie werd in 2014 gepubliceerd, die een sterke daling (78%) van terugkerende atriale aritmieën na CABG liet zien wanneer patiënten een injectie van botulinetoxine hadden gekregen in epicardiale ‘fat pads’ met autonome zenuwen.

Gezien de preliminaire belofte van deze oplossing, werd een gerandomiseerde klinische studie opgezet om de effectiviteit en veiligheid van een epicardiale botulinetoxine-injectie te onderzoeken, met als hypothese dat dit veilig het risico op POAF zou verminderen, in een hoger-risico cohort van patiënten die CABG of klepchirurgie moeten ondergaan, of beide. Het primaire eindpunt was tijd tot start van de eerste POAF episode (>30 seconden van AF/AFL op continue telemetrie). 63 patiënten werden gerandomiseerd naar botulinetoxine en 67 naar placebo. Een significante disbalans in het aandeel patiënten die pre-operatieve ACEi kregen werd gezien op baseline (29% in diegenen die de toxine kregen, 46% in controles). Niet-significante hogere proporties patiënten in de placebogroep hadden een geschiedenis met pAF, of met COPD, of kregen een combinatie van CABG en klepchirurgie.

Belangrijkste resultaten

Er werd geen significant verschil gezien in het risico op POAF tussen patiënten die epicardiale botulinetoxine en placebo kregen (HR: 0.69- 95%CI: 0.40-1.18, P=0.18).
Gecorrigeerde analyses die rekening hielden met preoperatieve risicofactoren voor POAF en ACEi-, toonden geen significant verschil in het primaire eindpunt (HR: 0.70, 95%CI: 0.41-1.21, P=0.21).
Secundaire effectiviteitsuitkomsten lieten een significant kortere duur van de eerste POAF episode zien in patiënten die botulinetoxine kergen (1.9 uur vs. 5.5uur, P=0.01), en een niet-significante numeriek lagere POAF incidentie (23% vs. 32%, P=0.19).
Er werden geen significante verschillen gezien in totale POAF duur (15.4 uur vs. 17.3 uur, P=0.70), algemene POAF-last (8.2% vs. 8.7%, P=0.83), behandeling van POAF (amiodarone: 87% vs. 94%, P=0.64, electrische cardioversie 9% vs. 19%, P=0.30), of LOS (ICU: 25.7 vs. 23.1 uur, P=0.16, post-operatie LOS (6.0 vs. 6.2 dagen, P=0.51).
Er werd geen significant verschil gezien tussen de groepen in het primaire veiligheidseindpunt van duur van postoperatieve intubatie (6.0 vs. 6.8uur, P=0.06), noch in de incidentie van enige bijwerking (AEs, 69.8% vs. 70.1%, P=0.97) of ernstige AEs (42.9% vs. 44.8%, P=0.83).
Er werd ook geen significant verschil gezien in de incidentie van ernstige AEs die LOS verlengen.

Conclusie

Deze studie laat zien dat patiënten die een epicardiale botulinetoxine-injectie een numeriek lager risico op POAF hadden, dat geen statistische significantie bereikte, naast een kortere duur van de eerste POAF episode, hetgeen niet resulteerde in veranderingen in de behandellast van POAF. Gezien vanuit een veiligheidsstandpunt werden geen significante verschillen gezien in de duur van postoperatieve mechanische ventilatie, duur van opname, of postoperatieve bijwerkingen.

Het moet worden opgemerkt dat deze studie een heterogene groep van hoog-risicopatiënten includeerde, die diverse operaties ondergingen. Op basis van de bevindingen van de pilotstudie werd deze studie gepowered (80%) om 40% daling te detecteren, dus was deze onderpowered om kleinere, maar klinisch significante dalingen van POAF op te sporen. De huidige studie verschilt van de pilotstudie in dat de laatste ook patiënten bekend met pAF includeerde, die alleen CABG ondergingen. De huidige populatie had een hoger risico, gezien de inclusie van valvulaire procedures en de hogere gemiddelde leeftijd en prevalentie van COPD. Ook verschilden enkele procedurele aspecten.

Over het algemeen concludeerde Waldron dat deze bevindingen verder onderzoek verdienen in grotere studies, om verder mogelijk beschermende potentie van deze strategie te evalueren.

Discussant Renate Schnabel was het eens dat we een methode nodig hebben om tijdelijk autonome activatie te blokkeren om POAF te voorkomen. Van botulinetoxine-injectie is de effectivtieit aangetoond in een kleine studie, zowel direct post-operatief als in follow-up op de langere termijn. Ze merkt op dat deze studie behoorlijk optimistisch was gepowered om 40% daling te vinden.

Kritische kanttekeningen omvatten dat slechts 6.4% van de gescreende patiënten geschikt bevonden werden, wat bias heeft kunnen induceren. Bijvoorbeeld, patiënten met LVEF <25% werden uitgesloten van deelname, wat een veelvoorkomende groep weerspiegelt binnen patiënten die hartoperaties ondergaan. Het feit dat eerder AF was toegestaan kan het effect hebben verdund.

Momenteel denk t ze dat deze studie ons niet helpt om het voorbijgaande karakter van POAF te begrijpen. Wel geeft het inzicht in de rol van autonome disbalans, met name in parasympathische activatie in POAF. Ze heeft waardering voor deze innovatieve manier om mogelijk POAF-last te verminderen, en kijkt uit naar meer explosieve resultaten in de toekomst.

Disclosures

- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het AHA.17 congres verstrekte informatie -

Het AHA journaal is mede mogelijk gemaakt door financiële ondersteuning van Amgen en Novartis