Voor het eerst remissie van T2DM gezien in gerandomiseerde dieetstudie
De DIRECT studie evalueerde een dieetprogramma in eerstelijnszorg. Gemiddeld vielen deelnemers 10 kg af en ongeveer de helft had 12 maanden na de start van de interventie geen T2DM meer.
Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trialLiteratuur - Lean MEJ, Leslie WS, Barnes AC et al., - The Lancet, Available online 5 December 2017. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)33102-1
Scroll naar beneden om onze slide set over deze studie te downloaden
Achtergrond
De huidige richtlijnen voor management van type 2 diabetes (T2DM) richten zich met name op farmacologische behandeling om bloedglucose en het verwante verhoogde CV risico te verlagen. De levensverwachting is echter nog steeds aanzienlijk lager in T2DM patiënten.
De ‘twin cycle hypothese’ [1] stelt dat T2DM specifiek wordt veroorzaakt door overmatige opstapeling van vet in de lever en pancreas. Toen de hypothese werd getest door een negatieve energiebalans te induceren met een 600-700 kcal/dag-dieet, normaliseerde lever-insulineresistentie en vetcontent binnen 7 dagen, en de eerste-fase insulinerespons en pancreas-vetcontent normaliseerde in 8 weken [2]. Vervolgens liet een parallelgroep-studie zien dat de onderliggende veranderingen stabiel waren gedurende 6 maanden iso-calorisch eten [3].
De huidige studie testte of een dergelijke interventie praktisch is in eerstelijnszorg, aangezien andere studies die gewichtsverlies van ten minste 10-15 kg lieten zien en normalisatie van bloedglucose in mensen met T2DM sinds korte tijd, geen aanhoudende ziekteremissie lieten zien [4-7].
De Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT) [8] was een open-label, cluster-gerandomiseerde studei in 49 huisartspraktijken (eenheid van randomisatie) in delenemers die binnen de afgelopen zes jaar werden gediagnosticeerd met T2DM, BMI tussen 27 en 45 kg/m2. Huidig insulinegebruik, HbA1c >12%, >5kg gewichtsverlies in de afgelopen 6 maanden, een recente eGFR<30 mL/min/1.73m2 en ernstige of instabiele HF waren enkele van de exclusiecriteria. Na beoordeling van de data van de eerste praktijken die aan de studie begonnen, werd de diagnose van T2DM herzien naar de meest recente HbA1c waarde hoger dan 6.0% moest zijn, en als het <6.5% was moest de persoon nog steeds antidiabetische medicatie krijgen.
Deelnemers in de interventiegroep werden gevraagd het Counterweight-Plus dieetprogramma [9] te volgen, en te streven naar het bereiken en behouden van ten minste 15 kg gewichtsverlies. Een totaal dieet-vervangende fase met een laag-calorisch vloeibare formule (825-853 kcal/dag, 59% koolhydraten, 13% totaal vet, 26% eiwit, 2% vezels) werd gebruikt voor 3 maanden, gevolgd door gestructureerde voedsel-reïntroductie van 2-8 weken (ongeveer 50% koolhydraten, 25% totaal vet, 15% eiwit) en een doorlopend gestructureerd programma met maandelijkse bezoeken voor langetermijnbehoud van gewichtsverlies. Alle orale antidiabetische medicatie werd gestopt op dag 1 van het programma, met standaardprotocollen voor herstarten volgens nationale richtlijnen. Antihypertensieve middelen werden gestaakt gezien de snelle BP-dalingen die worden gezien na starten van een laagenergetisch dieet. Bij de start van voedselintroductie werden strategieën voor fysieke activiteit geïntroduceerd om deelnemers in de interventiegroep te helpen hun individuele haalbare maximum te bereiken en behalen.
Belangrijkste resultaten
- Data voor het eerste primaire eindpunt van gewichtsverlies ≥15kg waren beschikbaar voor 285 (96%) deelnemers: n=137 interventie, n=148 controle) en voor het tweede primaire eindpunt van remissie van diabetes, gedefinieerd als HbA1c <6·5% na minstens 2 maanden zonder antidiabetische medicatie, van baseline tot maand 12, werden verkregen voor 290 (97%) personen (respectievelijk n=142 en n=148).
- Na 12 maanden werd gewichtsverlies van ten minste 15 kg gezien in 26 (24%) van de deelnemers in de interventiegroep en in geen van de controledeelnemers.
- Diabetesremissie werd gezien in 68 (46%) van de interventiedeelnemers en in zes (4%) van de controles(OR: 19.7, 95%CI: 7.8-49.8, P<0.0001).
- De interventiegroep liet gemiddeld 10.0 kg gewichtsverlies zien en de controlegroep 1.0 kg (adj verschil: -8.8, 95%CI: -10.3 tot -7.3, P<0.0001). BMI en gewichtsverlies als percentage van baseline gewicht lieten vergelijkbare patronen zien.
- In deelnemers die de interventie volgden, daalde het gewicht sterk tijdens de totaal dieet-vervangingsfase, met gemiddeld 14.5 kg (95%CI: 13.4-15.5), gevolgd door een kleine stijging tijdens de voedselreïntroductiefase (1.0 kg, 95%CI: 0.3-1.6) en de gewichtsverlies-managementfase (1.9 kg, 95%CI: 1.2-2.5).
- Gemiddelde HbA1c daalde met -0.9% (SD: 1.4) in de interventiegroep, nam toe met 0.1% (SD: 1.1) in the controlegroep (adj verschil: -0.85%, 95%CI: -1.10 tot -0.59, P<0.0001).
- Na 12 maanden nam 74% van de 148 deelnemers in de interventiegroep geen antidiabetische medicatie meer, vergeleken met 18% van de 148 controles, en in de laatste groep startten 8 patiënten antidiabetische medicatie.
- Kwaliteit van leven verbeterde met 7.2 punten (SD: 21.3) op de EQ-5D visuele analoge schaal in de interventiegroep, terwijl het met 2.9 punten (SD: 15.5) afnam in de controlegroep.
- Terwijl antihypertensieve middelen werden gestopt in de 38 (48%) interventiedeelnemers die ze op baseline namen, was de gemiddelde bloeddruk na 12 maanden vergelijkbaar tussen de groepen. Na 12 maanden werden antihypertensieve middelen voorgeschreven aan 32% van de deelnemers in de interventiegroep en in 61% van de controlgroep.
- Negen ernstige bijwerkingen (7 in interventie-, 2 in controlegroep) werden gerapporteerd tijdens 12 maanden follow-up. Twee ernstige bijwerkingen (in hetzelfde individu), namelijk galkoliek en buikpijn, werden gezien als mogelijk gerelateerd aan de interventie.
Conclusie
Deze resultaten laten zien dat T2DM sinds tot 6 zes jaar omgekeerd kan worden door gewichtsverlies, met hulp van een evidence-based gestructureerd dieetprogramma, gegeven in gemeenschapssetting, door eerstelijns zorgpersoneel. Bijna een kwart van de deelnemers die de interventie volgde bereikte ten minste 15 kg gewichtsverlies na 12 maanden, en de helft behield een daling van ten minste 10 kg. Bijna de helft van de patiënten in de interventiegroep had geen diabetes meer, en nam geen antidiabetische medicatie meer. Remissie bleek nauw gerelateerd aan de mate van gewichtsverlies die na 12 maanden nog behouden was. Dit cohort zal voor ten minste vier jaar verder gevolgd worden.
Redactioneel commentaar
Tot op heden waren nog geen grootschalige, gerandomiseerde studies beschikbaar over de effecten van niet-farmacologische behandeling op remissie van T2DM in patiënten op antidiabetische medicatie. Uusitupa [10] concludeert dat de bereikte resultaten indrukwekkend zijn en sterke onderbouwing leveren voor de visie dat T2DM in nauw verband staat met overmatige vetmassa in het lichaam. Deze resultaten, samen met enkele andere studies over T2DM preventie en enkele kleinere interventiestudies wijzen in de richting dat gewichtsverlies het primaire doel moet zijn in de behandeling van T2DM, aangezien het ‘resulteert in verbeterde insulinegevoeligheid in de spieren en de lever, het vetgehalte in de organen vermindert, en het kan insulinesecretie verbeteren. Op lange termijn kan gewichtsverlies helpen om β-cell massa te behouden. Een van de mogelijke mechanismen zou een lager vetgehalte van de pancreas kunnen zijn, maar meer mechanistische studies moeten worden gedaan.” De role van lichamelijke activiteit en kwaliteit van het eten, inclusief de samenstelling qua vezels en vetzuren, zijn ook belangrijk wanneer het langetermijnsucces van preventie en behandeling van T2DM wordt beschouwd.
De langetermijnresultaten van de DiRECT-studie zijn belangrijk, omdat opnieuw aankomen na een interventie vaak voorkomt in dieetstudies in zowel niet-diabetische als diabetische populaties. Uusitupa merkt op dat ‘In het licht van de resultaten van de DiRECT studie moet een niet-farmacologische benadering opleven. In de klinische praktijk resulteren anti-diabetische middelen zelden tot normalisatie van het glucosemetabolisme als de leefstijl van een patiënt niet verandert.” Uusitupa denkt dat het moment van diagnose van diabetes mogelijk het beste moment is om gewichtsverlies en leefstijlveranderingen te starten, omdat de motivatie van een patiënt dan vaak hoog is.
Referenties
1. Taylor R. Pathogenesis of type 2 diabetes: tracing the reverse route from cure to cause. Diabetologia 2008; 51: 1781–89.
2. Lim EL, Hollingsworth KG, Aribisala BS et al. Reversal of type 2 diabetes: normalisation of beta cell
function in association with decreased pancreas and liver triacylglycerol. Diabetologia 2011; 54: 2506–14.
3. Steven S, Hollingsworth KG, Al-Mrabeh A, et al. Very Low calorie diet and 6 months of weight stability in type 2 diabetes: pathophysiological changes in responders and nonresponders. Diabetes Care 2016; 39: 158–65.
4. Henry RR, Schaeffer L, Olefsky JM. Glycaemic effects of intensive caloric restriction and isocaloric refeeding in non-insulin dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1985; 61: 917–25.
5. Sjostrom L, Peltonen M, Jacobson P, et al. Association of bariatric surgery with long-term remission of type 2 diabetes and with microvascular and macrovascular complications. JAMA 2014; 311: 2297–2304.
6. Sjostrom L. Review of the key results from the Swedish Obese Subjects (SOS) trial—a prospective controlled intervention study of bariatric surgery. J Intern Med 2013; 273: 219–34.
7. Schauer PR, Burguera B, Ikramuddin S, et al. Effect of laparoscopic Roux-en Y gastric bypass on type 2 diabetes mellitus. Ann Surg 2003; 238: 467–84.
8. Leslie WS, Ford I, Sattar N, et al. The Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT): protocol for a cluster randomised trial. BMC Fam Pract 2016; 17: 20.
9. Lean M, Brosnahan N, McLoone P, et al. Feasibility and indicative results from a 12-month low-energy liquid diet treatment and maintenance programme for severe obesity. Br J Gen Pract 2013; 63: e115–124.10]
10. Uusitupa M. Remission of type 2 diabetes: mission not impossible. The Lancet, Available online 5 December 2017
Download onze slide set over deze studieVind dit artikel online bij The Lancet
Klik om de slides te bekijken
