Remnant cholesterol bepaalt CV risico in APOC3 LOF heterozygoten

APOC3 Loss-of-Function Mutations, Remnant Cholesterol, Low-Density Lipoprotein Cholesterol, and Cardiovascular Risk: Mediation and Meta-Analyses of 137 895 Individuals

Literatuur - Wulff AB, Nordestgaard BG and Tybjærg-Hansen A. - Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018;38: published online ahead of print

Achtergrond

//APOC3// loss-of-function (LOF) mutaties zijn in verband gebracht met een lager risico op ischemische vasculaire ziekte (IVD), evenals met lagere triglyceriden, apolipoproteïne CIII (apoC3) en VLDL-c niveaus [1-4].

Deze studie evalueerde of het lage IVD risico in APOC3 LOF heterozygoten verklaard kan worden door het lage plasmaniveau van remnant cholesterol en lage LDL-c niveaus. Hiertoe werden de niveaus van remnant cholesterol en LDL-c bepaald in APOC3 LOF heterozygoten vs. niet-dragers, middels een meta-analyse van 8 studiecohorten met totaal 137895 individuen.

Bovendien werden de LDL-c niveaus van APOC3 LOF heterozygoten vergeleken met die van niet-dragers in 75725 individuen in twee prospectieve Deense cohorten uit de algemene bevolking (Copenhagen City Heart Study en Copenhagen General Population Study), en hierbij werd bepaald of lipidenverlagende therapie het verband tussen cholesterol en IVD maskeert. Ook werd het deel van het geobserveerde IVD- en ischemische hartziekte (IHD) risico dat was geassocieerd met APOC3 LOF mutaties berekend met behulp van mediation analyse op basis van lage remnant cholesterol en lage LDL-c.

Belangrijkste resultaten

In de meta-analyse hadden APOC3 LOF heterozygoten 43% (95%CI: 40%–47%) lagere niveaus van remnant cholesterol ten opzichte van niet-dragers in zowel een fixed als een random effects model (geen heterogeniteit tussen studies (I2=0%; P=0.92)). APOC3 LOF heterozygoten hadden 4% (95%CI: 1%–6%) lagere niveaus van LDL-c ten opzichte van niet-dragers in een fixed effects model en 5% (95%CI: 1%–8%) lager LDL-c in een random effects model.
In de algemene bevolking was remnant cholesterol 44% (0.3 mmol/L) lager (P=1×10−51), en LDL-c 3% (0.1 mmol/L) lager (P=0.06) in APO3 LOF heterozygoten versus niet-dragers, ongeacht lipidenverlagende therapie.
Na correctie voor lipidenverlagende therapie hadden LOF heterozygoten in de algemene populatie 43% (0.3 mmol/L) lagere niveaus van remnant cholesterol (P=5×10−49) en 4% (0.1 mmol/L) lagere LDL-c niveaus (P=0.008) ten opzichte van niet-dragers.
Wanneer deelnemers op lipidenverlagende therapie ten tijde van lipidenspectrumbepaling werden geëxcludeerd, was remnant cholesterol 44% (0.3 mmol/L) lager (P=2×10−49), en LDL-c 3% (0.1 mmol/L) lager (P=0.02) in LOF heterozygoten vs niet-dragers.
//APOC3// LOF heterozygoten lieten significante mediane reducties van 47% (0.7 mmol/L) in triglyceriden, 10% (0.4 mmol/L) in non-HDL-c en 13% (14 mg/dL) in apoB zien, ten opzichte van niet-dragers, en een stijging van HDL-c van 33% (0.5 mmol/L).
De mediation analyse toonde aan dat de lagere niveaus van remnant cholesterol in LOF heterozygoten vs niet-dragers 37% van het lagere IVD risico medieerde (P-waarde voor het indirecte effect, P=6×10−37) en 54% van het lagere IHD risico (P-waarde voor het indirecte effect, P=1×10−37), hoewel de 4% lagere LDL-c niveaus maar 1% en 2% van deze risico’s beïnvloedden.

Conclusie

Het lagere IVD risico in APOC3 LOF heterozygoten ten opzichte van niet-dragers van deze mutatie is grotendeels het gevolg van lagere niveaus van remnant cholesterol en niet van lagere LDL-c niveaus, en deze observatie werd niet beïnvloed door lipidenverlagende therapie. Deze bevindingen wijzen in de richting van APOC3 en remnant cholesterol als therapeutische doelwitten voor CV preventie.

Referenties

Toon referenties