Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

PCSK9 varianten hebben geen effect op het risico op beroerte

Differential effects of PCSK9 variants on risk of coronary disease and ischaemic stroke

Hopewell JC, Malik R, Valdes-Marquez E, et al. - EHJ 2018;39:354–359

Achtergrond

Lage dichtheid lipoproteïne cholesterol (LDL-c) niveaus zijn geassocieerd met coronaire hartziekte (CHD) en met ischemische beroerte (IS), maar de laatste relatie is niet goed vastgesteld [1]. PCSK9 varianten zijn nuttig om de sterkte van associatie tussen LDL-c en IS te bestuderen.

In deze studie werd de associatie van PCSK9 genetische varianten met IS risico geëvalueerd, in meer dan 10000 goed gekarakteriseerde IS gevallen, en werd de sterkte van associatie vergeleken met die van CHD risico.

Voor dit doel werden de volgende PCSK9 genetische varianten geselecteerd:

De effecten van elke variant op het risico werden afzonderlijk onderzocht en er werd een gewogen genetische risicoscore geconstrueerd met alleen de twee onafhankelijke varianten rs11591147 en rs505151.

Gegevens van 3 genoom-brede meta-analyses werden gebruikt, waaronder 10307 IS gevallen en 19326 controles van Europese afkomst: het Global Lipids Genetics Consortium (GLGC) [10], het CARDIoGRAMPlusC4D Consortium [12], de METASTROKE Collaboration [13].

Belangrijkste resultaten

rs11591147 (R46L), de LOF-variant met lage frequentie (1.5%), was geassocieerd met een 0.5 mmol/L lager LDL-c niveau (95%CI: 0.47-0.54; P=9x10-143) per T-allel.

Conclusie

PCSK9 genetische varianten, die lagere niveaus van LDL-c produceren, zijn niet geassocieerd met het risico van IS, in tegenstelling tot significante associatie met het risico op CHD.

Redactioneel commentaar

Ference [6] concentreert zich in zijn redactionele artikel op de Mendeliaanse randomisatiemethode, in plaats van de bevindingen van de studie gepubliceerd door Hopewell et al. Hij benoemt de beperkingen in de analogie tussen de zogenaamde 'natuur‘s gerandomiseerde trials' (Mendeliaanse gerandomiseerde studie) en een gerandomiseerde studie die de vertaling omvat van het causale effect van levenslange veranderingen in een blootstelling op een uitkomst naar het verwachte effect in reactie op korte-termijn therapeutisch veroorzaakte veranderingen in die blootstelling op de uitkomst. Hij bespreekt eveneens het gevaar van overschatting van de verwachte effectgrootte bij het gebruik van Mendeliaanse randomisatie uitkomsten om de resultaten van een gerandomiseerde studie te voorspellen. De auteur concludeert: “Mendeliaanse randomiseringsstudies kunnen worden gebruikt om nauwkeurig te anticiperen op de resultaten van gerandomiseerde studies. Een veelgehoorde misvatting is echter dat een therapie gericht tegen iedere causale blootstelling waarschijnlijk de bijbehorende uitkomst zal verbeteren. Helaas geeft het vaststellen dat een blootstelling causaal verband houdt met een uitkomst ons vrijwel geen informatie over de vraag of een therapie die is gericht tegen die blootstelling de uitkomst zal verbeteren in een gerandomiseerde studie. Om te anticiperen op de resultaten van een gerandomiseerde studie, is de kritische vraag die moet worden beantwoord, in hoeverre de causale blootstelling moet worden gewijzigd om de bijbehorende uitkomst te verbeteren in een kortlopende gerandomiseerde studie.”

Referenties

Toon referenties

Download de slide Vind dit artikel online op European Heart Journal 2018

Klik hier om de slide te bekijken