Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

IJzerdeficiëntie zonder anemie beïnvloedt allerlei cellulaire processen

Iron deficiency beyond erythropoiesis: should we be concerned?

Musallam KM and Taher AT - Curr Med Res Opin. 2018 Jan;34(1):81-93

IJzer speelt veel rollen in normale celfunctie, en het fungeert als cofactor voor intracellulaire processen. Bij hoge concentraties kan ijzer echter toxisch zijn. Het lichaam heeft geen manier om actief overmatig ijzer uit te scheiden. Een vernuftig systeem voor ijzerhomeostase behoudt normaalgesproken een optimale balans tussen voldoende ijzerabsorptie uit het dieet en verlies van ijzer.

IJzer uit voeding dat wordt geabsorbeerd uit het gastrointestinale (GI) stelsel is gebonden aan het eiwit transferrine en zo wordt het getransporteerd tussen cellen. Het peptidehormoon hepcidine reguleert systemische ijzerhomeostase, terwijl intracellulaire ijzerhomeostase wordt geregeld door het ijzer-regulatoir eiwit/ijzer-responsieve element-systeem. Deze twee regulsystemen zijn nauwkeurig op elkaar afgestemd. De gebalanceerde ijzerhomeostase kan echter gemakkelijk worden verstoord. IJzerdeficiëntie kan het gevolg zijn van onvoldoende inname van ijzer via de voeding, of van abnormale ijzerabsorptie, -verlies, - metabolisme of lichaamsverdeling, als gevolg van ziekte. IJzerdeficiëntie kan absoluut zijn (lege voorraden), of functioneel (ijzervoorraden houden ijzer gevangen).

IJzerdeficiëntie komt in ontwikkelingslanden vaak voor als gevolg van slechte voeding en parasitaire infecties. Andere risicogroepen zijn bijvoorbeeld diegenen bij wie snelle groei of uitdijende erytropoëse plaatsvindt, zoals in jonge kinderen en adolescenten, en ouderen, en metabole vraag is ook hoog in het tweede en derde semester van zwangerschap. Diverse ziektecondities kunnen ook ijzerdeficiëntie veroorzaken, inclusief die gekarakteriseerd worden door chronische inflammatie. Chronische inflammatie kan leiden tot een hoger hepcidineniveau, dat zowel ijzeropname uit de darm remt als export van opgeslagen ijzer van macrofagen en hepatocyten, wat resulteert in beperkte beschikbaarheid van ijzer voor cellulaire functies. Acuut of chronisch bloedverlies kan ook de beperkte compensatiemogelijkheid van het lichaam om ijzerabsorptie te verhogen overschaduwen.

Erytropoëse is het proces dat het meeste ijzer nodig heeft: ongeveer 70% van het ijzer in een volwassen lichaam wordt gezien in het erytropoiëtische systeem: binnen heme in hemoglobine in rode bloedcellen. IJzerdeficiëntie is de belangrijkste reden voor anemie. Ook is anemie het best herkende effect van ijzergebrek, maar het is inmiddels duidelijk dat ijzergebrek in afwezigheid van anemie ook ongunstige gevolgen heeft. Dit artikel vat de belangrijkste implicaties van ijzerdeficiëntie naast erytropoëse samen.

Mitochondriële functie

//Biosynthese// | Mitochondria zijn verantwoordelijk voor de biosynthese van heem en ijzer-zwavel-verbindingen. Dit zijn essentiële componenten van eiwitten, en benodigd voor vele enzymatische functies. Gezien het belang van deze biosynthese, gaat het grootste deel van het beschikbare ijzer naar de mitochondriën. Verstoorde productie van heem of ijzer-zwavel-verbindingen kunnen allerlei consequenties hebben.

//Energiemetabolisme// | Energiemetabolisme en biosynthese van essentiële stoffen is afhankelijk van ijzer. IJzer is belangrijk voor zowel heem-bevattende als ijzerbevattende niet-heem enzymen, inclusief NADH dehydrogenase. IJzer is daarmee essentieel voor het genereren van ATP uit ADP.

//Klinische effecten// | Verminderde cellulaire oxidatieve capaciteit en andere effecten op de mitochondria kunnen de moeheid verklaren die gezien wordt in niet-anemische mensen met ijzergebrek. IJzertherapie kan moeheid inderdaad verbeteren in mensen met lage ferritineniveaus, maar normale hemoglobineconcentraties.

Effecten van ijzergebrek op myocardfunctie

Het myocard is met name kwetsbaar voor effecten op ijzergebrek, als gevolg van de hoge energiebehoefte. In patiënten met stabiel chronisch hartfalen (CHF), lieten diegenen met ijzergebrek maar normale hemoglobineniveaus, een lagere inspanningscapaciteit zien dan mensen met normale ijzerniveaus. Van toediening van intraveneus (IV) ijzer is beschreven dat het ziekte-ernst en symptomen in ijzerdeficiënte CHF patiënten verbetert, met of zonder anemie. Geziene verbeteringen omvatten verbeterde functionele klasse, inspanningstolerantie, nierfunctie, moeheid en kwaliteit van leven.

Cytochrome P450 enzymen (CYP)

IJzer is aanwezig als heem in de CYP superfamilie van enzymen en het is belangrijk voor oxidatie van substraten. Mensen hebben ongeveer 50 verschillende CYP450 enzymen, waarvan die in de mitochondria endogene verbindingen synthetiseren en metaboliseren, en die in het endoplasmatisch reticulum met name exogene stoffen verwerken zoals medicatie. IJzer is essentieel voor CYP450 functie, maar klinische data over het effect van ijzergebrek op CYP450 activiteit ontbreekt.

DNA replicatie, reparatie en de celcyclus

Diverse belangrijke eiwitten in DNA replicatie en reparatie hebben ook ijzer nodig, zoals DNA polymerases, primases, helicases en ribonucleotide reductases (RNRs). Die gebruiken ijzer-zwavelverbindingen als cofactoren om actieve eiwitten te vormen. In aanvulling op de rol in DNA replicatie, is ijzer belangrijk voor normale voortzetting van de celcyclus en groei. Synthese van verschillende factoren die betrokken zijn bij regulatie van de celcyclus kan geremd zijn als ijzervoorraden laag zijn, met celcyclus-arrest als mogelijk gevolg. De mechanismen onderliggend aan de rol van ijzer in celcyclusregulatie moeten verder worden opgehelderd.

Het immuunsysteem

Een effectieve immuunrespons heeft ook ijzer nodig. Immuuncellen hebben ijzer nodig als cofactor in de productie van enzymen die factoren uitscheiden die intracellulaire pathogenen moeten uitroeien. Transferrinereceptoren (CD71) die ijzeropname mediëren, komen tot expressie op de oppervlakte van T-cellen, immature delende thymocyten en B-cellen, wat hun functie beïnvloedt. De humorale of antilichaamproducerende respons wordt minder beïnvloed door ijzer, maar T-cel immunitieti jusit wel. De effecten daarvan op het risico op infectie zijn minder duidelijk, met name omdat het moeilijk is om de immunologische effecten van gelijktijdige ondervoeding en andere micronutriënt-deficiënties te onderscheiden.

Hersenontwikkeling en neurale functie

Preklinische data doen vermoeden dat ijzer een rol speelt in neurotransmissie en hersenontwikkeling en -maturatie. Bovendien is van ijzergebrek aangetoond dat het myelinatie in muizen beïnvloedt. In mensen hebben studies de neurogedragseffecten van ijzertherapie bepaald, waarvan de meeste werden uitgevoerd in mensen met ijzergebrek-anemie, in plaats van met ijzergebrek alleen. Deze studies hebben verminderde motorische vaardigheden, langzamere neurale geleiding en verstoorde hersen- en gedragsontwikkeling gerapporteerd. De cognitieve impact van ijzergebrek op zich is minder duidelijk; een recente meta-analyse vond geen signfiicante impact van ijzerdeficiëntie in niet-anemische mensen op educatieve mijlpalen in kinderen, of in mentale en psychomotorische ontwikkeling in kinderen. Een andere meta-analyse vond geen verbetering van cognitieve uitkomsten in jongere kinderen die ijzertherapie kregen. Andere studies hebben echter hogere aandacht en concentratie gemeld, onafhankelijk van baseline ijzerstatus, in diegenen die orale ijzertherapie kregen, of een bescheiden effect op cognitie, IQ en psychomotorische vaardigheden in ijzerdeficiënte anemie.

Een goed gedocumenteerd effect van ijzergebrek op neuronale functie is de bijdrage aan rusteloze benen-syndroom (RLS). Ernst van de symptomen in RLS is omgekeerd gerelateerd aan serumferritineniveaus, en ijzerrepletietherapie geeft vaak verlichting.

Thyroïde peroxidase

Thyroïde peroxidase bevat heem, en het is een enzym dat essentieel is voor de synthese en afgifte van schildklierhormonen. In ontwikkelingslanden vergrootte toevoeging van ijzer aan jodiumsuppletie de verbetering van schildklierfunctie en -volume, ten opzichte van jodium alleen. In Westerse landen is dit niet getest, dus het is onduidelijk of deze observaties van toepassing zijn op goed-gevoede individuen of diegenen met voldoende hoge jodiumniveaus.

Andere mogelijke effecten van ijzerdeficiëntie

Andere minder uitgewerkte hypotheses zijn ontwikkeld ten aanzien van de effecten van ijzerdeficiëntie, inclusief de rol van ijzer in de functie van het ijzer-bindende glycoproteïne lactoferrine in wondgenezing. Chronische ijzerdeficiëntie kan bijdragen aan ontwikkeling van botcomplicaties, mogelijk via de vitamine D-activerende rol van ijzer. Zowel pathologische ijzeropstapeling als ijzergebrek kunnen oxidatieve stress veroorzaken, hoewel het meeste bewijs hiervoor is verkregen in de context van anemie.

Klinische implicatie

//Diagnose// | Om absoluut ijzergebrek te detecteren, wordt serumferritine gezien als de meest gevoelige en specifieke test. Een afkapwaarde van 30 ng/mL lijkt geschikt voor de algemene bevolking, maar er is geen breed geaccepteerde afkapwaarde voor diegenen met ijzergebrek zoner anemie. Wanneer beschikbaarheid van ijzer onvoldoende is, kan functionele ijzerdeficiëntie worden opgespoord door transferrine-saturatie (TSAT) en ferritine te meten. Een lagere drempel van 100 µg/L voor serumferritine en/of een drempel voor TSAT van 20% worden als geschikt gezien in chronische inflammatoire condities, maar afkapwaarden variëren tussen richtlijnen.

//Behandeling// | IJzergebrek in afwezigheid van anemie verdient behandeling, zelfs als er directe, op te lossen oorzaken zijn. Totdat ijzerrepletie is bereikt, moet geschikte behandeling worden gestart. Oraal ijzer wordt vaak gegeven, hoewel de intestinale absorptie van ijzer laag is. Absorptie kan worden verbeterd door lagere doseringen te gebruiken tweemaal daagse dosering te vermijden. Bij functionele ijzerdeficiëntie is absorptie met name geremd: dus heeft oraal ijzer hier een lage effectiviteit. GI bijwerkingen en een metaalachtige smaak beperken therapietrouw.

IV ijzer kan sneller en effectiever ijzerrepletie geven, met name in diegenen met inflammatoire aandoeningen. GI opname wordt vermeden, alsmede de GI bijwerkingen. Nadelige effecten met IV ijzer zijn doorgaans niet ernstig, niet frequent en kortdurend. Het risico op hypersensitiviteitsreacties vormen de belangrijkste zorg, welke ernstige of zelfs fataal kunnen zijn. Bovendien bestaat sinds kort een zorg ten aanzien van het risico op transiënte hypofosfatemie, dat langdurige effecten kan hebben die leiden tot botcomplicaties.

IJzer kan dus een brede range van cellulaire processen beïnvloeden. Het moet worden gezien als een conditie op zich, in plaats van als een marker voor anemie, aangezien het met allerlei symptomen gepaard gaat die niet gerelateerd zijn aan anemie. Het managen van ijzergebrek kan progressie tot ijzerdeficiënte anemie voorkomen. Standaardzorg voor patiënten met een risico op ijzergebrek zou detectie en geschikte behandeling van ijzerdeficiëntie moeten omvatten.

Vind dit artikel online bij Curr Med Res Opin