CV voordeel van PCSK9-remming is gelijk ongeacht niveau van inflammatie

Inflammatory and Cholesterol Risk in the FOURIER Trial (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Patients With Elevated Risk)

Literatuur - Bohula EA, Giugliano RP, Leiter LA, et al. - Circulation 2018;137, en gelijktijdig gepubliceerd op ACC.18 in Orlando, FL, VS

Introductie en methoden

De prognostische waarde van LDL-c en hoog-sensitieve C-reactieve proteïne (hsCRP) is welbekend, maar niet ind e context van zeer laag LDL-c [1-3]. In deze analyse van de FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Patients With Elevated Risk) trial, werd de consistentie van het voordeel van de PCSK9-remmer evolocumab voor preventie van CV events op verschillende hsCRP niveaus bij baseline bepaald.

FOURIER was een gerandomiseerde, dubbelblinde placebogecontroleerde studie die 27564 patiënten van 40-85 jaar met een klinisch evidente, stabiele atherosclerotische CV ziekte en aanvullende risicofactoren includeerde [4,5]. Geschikte patiënten hadden LDL-c ≥70 mg/dL of non–HDL-c ≥100 mg/dL terwijl ze geoptimaliseerde behandeling met lipidenverlagende therapie ontvingen (ten minste atorvastatine 20 mg per dag of een equivalent, met of zonder ezetimibe).

Patiënten werden gerandomiseerd naar subcutane evolocumab (140 mg Q2W of 420 mg Q4W) of matchende placeboinjecties, en werden gevolgd voor een mediaan van 2.8 jaar (IQ: 1.8-2.5 jaar). Het primaire effectiviteitseindpunt was een samenstelling van CV sterfte, myocardinfarct (MI), beroerte, ziekenhuisopname voor instabiele angina, of coronaire revascularisatie. Een belangrijk secundaire eindpunt was een samenstelling van CV sterfte, MI en beroerte.

Voor deze analyse werden de eindpunten vergeleken tussen strata van baseline hsCRP (<1, 1–3, en >3 mg/dL), en bepaald voor waarden van baseline hsCRP en LDL-c bereikt na 1 maand in de gehele studiepopulatie.

Belangrijkste resultaten

Van 27495 patienten, had 29% een laag baseline hsCRP niveau (<1 mg/L), 41% middelmatig hsCRP (1–3 mg/L), en 30% hoog hsCRP (>3 mg/L).
Het mediane baseline hsCRP niveau was 1.7 mg/L (IQR: 0.9–3.6) in de evolocumab-arm en 1.8 mg/L (IQR: 0.9–3.6) in de placeboarm.
De verandering in hsCRP na 48 weken was –0.2 mg/L (IQR: –1.0 to 0.4) in beide behandelarmen, zonder significant verschil in bereikte hsCRP niveaus tussen evolocumab en placebo (mediaan 48-week hsCRP niveau: 1.4 mg/L; IQR: 0.7–3.1 voor beide behandelingen).
De relatieve risicoreductie met evolocumab vs placebo in het primaire eindpunt was consistent tussen baseline hsCRP strata (HR voor hsCRP <1 mg/L: 0.82; 95%CI: 0.70–0.95; HR voor hsCRP 1–3 mg/L: 0.93; 95%CI: 0.83–1.05; HR voor hsCRP >3 mg/L: 0.80; 95%CI: 0.71–0.90; P-interaction=0.17).
ARRs voor het primaire eindpunt met evolocumab waren respectievelijk 1.6% (95%CI: –0.5 tot 3.7), 1.8% (95%CI: 0.0 - 3.5) en 2.6% (95%CI: 0.4 - 4.9), in diegenen met baseline hsCRP niveaus van <1, 1 tot 3, en >3 mg/L.
Na correctie voor confounders en hsCRP niveaus, was een hogere LDL-c concentratie op 1 maand onafhankelijk geassocieerd met hogere frequenties van het primaire en belangrijke secundaire eindpunt, met respectievelijk 9% (HR: 1.09; 95%CI: 1.05–1.14; P<0.0001) en 12% (HR: 1.12; 95%CI: 1.06–1.18; P <0.0001) hoger relatief risico voor elke verdubbeling van LDL-c.
Na correctie voor confounders en bereikt LDL-c, was een hoger hsCRP niveau onafhankelijk geassocieerd met hogere frequenties van het primaire en het secundaire eindpunt, met respectievelijk 9% (HR: 1.09; 95%CI: 1.07–1.12; P<0.0001) en 13% (HR: 1.13; 95%CI: 1.09–1.17; P<0.0001) hoger relatief risico voor elke verdubbeling van hsCRP.

Conclusie

LDL-c daling met evolocumab vermindert CV events in alle hsCRP strata in de FOURIER trial, met een grotere absolute risicodaling in patiënten met hogere baseline hsCRP niveaus. Nadelige CV event rates waren onafhankelijk geassocieerd met zowel DLL-c als hsCRP, wat een risicovoorspeller was zelfs in patiënten met zeer lage LDL-c niveaus. Deze resultaten onderstrepen het belang van inflammatoir en residueel cholesterolrisico.

Referenties

Toon referenties