PCSK9 remming verlaagt Lp(a) concentratie door een duaal werkingsmechanisme

Introductie en methoden

Lipoproteïne(a) [Lp(a)] heeft atherogene, inflammatoire en trombotische eigenschappen en is een kwantitatieve erfelijke eigenschap die wordt gereguleerd door de apo(a) (LPA)-gen locus [1,2]. De rol van PCSK9 in het Lp(a) metabolisme omvat de regulatie van LDL-receptoren, maar dit is mogelijk niet het enige mechanisme van Lp(a) verlagen door PCSK9-remming, omdat statines en ezetimibe ook LDL-receptoren reguleren, maar Lp(a) niet verlagen ( a) [3,4].

In deze studie werd geëvalueerd of de verlaging van de plasma Lp(a) deeltjesconcentratie met evolocumab, als monotherapie en als duale therapie met atorvastatine, kinetische effecten had op het katabolisme en de productie van Lp(a) deeltjes. Bovendien werd het effect van evolocumab op de kinetische koppeling van apo(a) en apoB in Lp(a) deeltjes onderzocht.

Voor dit doel werden 63 gezonde normo-lipidemische, niet-obese mannen in de leeftijd van 18-65 jaar gerekruteerd, met nuchtere plasma LDL-c van ≥ 2.5 mmol/L en<4.9 mmol/L en triglyceriden van <1.7 mmol/L. De proefpersonen werden gerandomiseerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd, twee-bij-twee-factorenonderzoek van de effecten van oraal atorvastatine 80 mg per dag, of subcutaan evolocumab 420 mg elke tweede week, of de combinatie van beide studiebehandelingen gedurende 8 weken .

Het effect van de interventie werd bepaald met behulp van intraveneuze toediening van D3-leucine met seriële bloedmonsters genomen na injectie van de isotoop en de concentraties van apo(a) werden gemeten met behulp van vloeistofchromatografie massaspectrometrie om plasma Lp(a) deeltjesconcentratie en poolgrootte te schatten. Lpa(a)-apo(a) poolgrootte werd berekend als apo(a) concentratie (nmol/L) × plasma volume (L). De Lp(a)-apo(a) en Lp(a)-apoB-kinetiek werden ook bepaald bij 16 proefpersonen willekeurig gekozen uit de behandelingsgroepen.

Belangrijkste resultaten

• Evolocumab verlaagde significant de plasma poolgrootte van Lp(a)-apo(a) (-36%; P< 0.001 voor het hoofdeffect). De verlagingen met monotherapie (-33%; P< 0.001) en duale therapie met atorvastatin (-38%; P= 0.004) waren significant groter vergeleken met placebo of atorvastatin alleen, die niet significant de plasma poolgrootte van Lp(a)-apo(a) veranderden.
• Er was een statistisch significante interactie (P=0.028) tussen atorvastatine en evolocumab op de fractionele katabolische snelheid (FCR) van Lp(a)-apo(a). De toename met de combinatietherapie (+ 59%; P<0.01) was significant groter in vergelijking met placebo en elke monotherapie. Noch atorvastatine, noch evolocumab alleen verhoogde de FCR van Lp(a)-apo(a) significant.
• Er was een statistische significante interactie (P=0.044) tussen atorvastatine en evolocumab op de productiesnelheid van Lp(a)-apo(a). De afname met alleen evolocumab (-36%; P<0.001) was significant groter in vergelijking met placebo, atorvastatine en combinatietherapie. Noch atorvastatine, noch de combinatietherapie verminderde de productiesnelheid van Lp(a)-apo(a) significant.
• Er was een zeer statistisch significante associatie (r=0.996; P<0.001) tussen de interventionele veranderingen in FCR van Lp(a)-apo (a) en Lp(a)-apoB in de 16 proefpersonen die voor deze substudie waren geselecteerd.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op Eur Heart J 2018