Eerste remmer van BET transcriptieregulatoren verbetert nierfunctie in CKD patiënten met CAD

Apabetalone Mediated Epigenetic Modulation is Associated with Favorable Kidney Function and Alkaline Phosphatase Profile in Patients with Chronic Kidney Disease

Literatuur - Kulikowski E, Hallidaya C, Johanssonb J, et al. - Kidney Blood Press Res. 2018;43(2):449-457

Introductie en methoden

Chronische nierziekte wordt gekenmerkt door vasculaire calcificatie en ontsteking, en er is behoefte aan specifieke behandelingen voor deze aandoening [1]. Apabetalon (RVX-208), een oraal klein molecuul dat aangrijpt op het tweede bromodomein van bromodomein en extra-terminale (BET) eiwitten BRD2, BRD3, en BRD4, vermindert atherogenese, trombose en vasculaire ontsteking en wordt momenteel ontwikkeld voor de behandeling van CVD [2].

In deze post-hoc analyse van de SUSTAIN en ASSURE studies werden de effecten van apabetalon op de niveaus van alkalische fosfatase (ALP) en estimated glomerular filtration rate (eGFR) geëvalueerd in patiënten met vastgesteld coronairlijden (CAD) en eGFR <60 mL/min/1.73m2.

De fase IIb SUSTAIN studie evalueerde de effecten van apabetalon op lipidenparameters in patiënten met gedocumenteerd stabiel CAD, terwijl de fase IIb ASSURE trial de effecten van apabetalon op de progressie van coronaire atherosclerose beoordeelde met behulp van seriële intravasculaire echografie.

Beide trials includeerden patiënten met vastgestelde CVD die standaardtherapie ontvingen, waaronder statines, die gerandomiseerd waren om ofwel apabetalon 100 mg b.i.d. of placebo te ontvangen voor een periode van 6 maanden [3]. Uit een totaal van 499 personen hadden 28 in de SUSTAIN studie en 20 in de ASSURE studie een baseline eGFR <60 mL/min/1.73m2 en werden geïncludeerd in de deze analyse. De Chronical Kidney Disease Epidemiology Collaboration vergelijking werd gebruikt om eGFR te berekenen [4].

Belangrijkste resultaten

Patiënten behandeld met apabetalon hadden meer kans op hogere kreatininewaarden (1.3 mg/dL vs 1.1 mg/ dL; P=0.002), om man te zijn (77.1% vs 30.8%; P=0.003), en om gelijktijdig rosuvastatine toegediend te krijgen (77.1% vs. 38.5%; P=0.02), terwijl placebo-behandelde patiënten vaker gelijktijdig atorvastatine ontvingen (61.5% vs 22.9%; P=0.02).
In de apabetalongroep was ALP verlaagd met 14.0% (12.0 U/L) (P<0.0001 vs baseline) vergeleken met een vermindering van 6.3% (4.5 U/L; P=0.9 vs baseline) in de placebogroep. Het verschil tussen groepen was significant (P=0.02).
eGFR in de apabetalongroep steeg met 3.4% (1.7 mL/min/1.73 m2; P=0.04 vs baseline) en daalde met 5.8% (2.9 mL/min/1.73 m2; P=0.6 vs baseline) in de placebogroep. Het verschil tussen groepen was niet significant (P=0.3).
Apabetalon werd goed verdragen met minder patiënten in de apabetalongroep die een ernstige bijwerking meemaakten vergeleken met de placebogroep (5/35, 14.3% vergeleken met 2/13, 15.4%).

Conclusie

In een post-hoc analyse die 48 patiënten includeerde, had apabetalon, een potentiële nieuwe therapeutische benadering voor de behandeling van CKD en CAD, gunstige effecten op ALP en eGFR.

Referenties

Toon referenties