Geen associatie tussen familiare hypercholesterolemie of hoge LDL-c niveaus en ischemisch beroerterisico

Introductie en methoden

Patiënten met familiare hypercholesterolemie (FH) hebben een verhoogd risico op ischemische hartziekte (IHD), maar het is niet duidelijk of ze ook een verhoogd risico op ischemische beroerte (IS) hebben, omdat het beschikbare bewijs tegenstrijdig is [1].

In deze studie werd geevalueerd of individuen in de algemene populatie met FH en/of hoge LDL-c niveaus een hoger risico op IS hebben. Met dit doel werden FH causale mutaties gebruikt die niet vatbaar zijn voor verstoringen door andere IS risicofactoren en 3 klinische FH criteria werden toegepast: Simon Broome [2], Make Early Diagnosis to Prevent Early Death (MEDPED) [3], en Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) [4]. Bovendien werden observationele en genetische Mendeliaanse randomisatiestudies uitgevoerd om te bepalen of hoog LDL-c per se een causaal effect op IS risico had.

De Copenhagen General Population Study (CGPS) is een prospectieve cohortstudie die 2003 is gestart en 106412 individuen in de leeftijd van 20-100 jaar heeft gerekruteerd, die werden gegenotypeerd voor FH causale mutaties. 1649 individuen werden uitgesloten vanwege ischemische of hemorragische beroerte voorafgaand aan studiedeelname, waardoor een studieomvang van 104763 individuen overbleef.

De Copenhagen City Heart Study (CCHS) is een prospectieve studie van de algemene populatie die individuen rekruteerde zoals in de CGPS. 10372 individuen uit de 1991-1994 en de 2001-2004 onderzoeken met baselinemetingen van LDL-c en informatie over genetische varianten werden geïncludeerd als een onafhankelijk cohort voor bevestiging van de resultaten van de CGPS en voor de Mendeliaanse randomisatieanalyse.

Een diagnose van IS of myocardinfarct (MI) werd bevestigd met behulp van het nationale Danish Patient Registry [5] en de nationale Danish Causes of Death Registry [6]. Causale FH mutaties waren LDLR W23X (rs267607213), W66G (rs121908025), W556S en APOB R3500Q (rs5742904).

Belangrijkste resultaten

• In de CGPS was er geen associatie tussen FH en IS risico met een multivariabele-aangepaste HR voor IS van 0.42 (95%CI: 0.06-3.01) voor mutatiedragers vergeleken met niet-dragers.
• Op basis van de Simon Broome criteria was de HR voor IS 1.03 (95%CI: 0.79-1.34) voor waarschijnlijke FH en op basis van de MEDPED criteria was de HR 1.31 (95%CI: 0.83-2.07) voor waarschijnlijke FH, vergeleken met individuen die waarschijnlijk geen FH hebben.
• Op basis van de DLCN criteria was er een associatie tussen klinische FH en verhoogd risico op IS, met een HR van 1.30 (95%CI: 1.08-1.56) voor waarschijnlijke FH en 2.50 (95%CI: 1.33-4.69) voor vastgestelde of waarschijnlijke FH in vergelijking met individuen die waarschijnlijk geen FH hebben.
• Wanneer individuen alleen gestratificeerd werden op basis van LDL-c niveaus en niet op basis van klinische FH criteria, waren zeer hoge concentraties LDL-c ≥5 mmol/L geassocieerd met verhoogd IS risico bij individuen met IHD vóór baseline met een HR van 1.81 (95%CI: 1.03-3.18). Er was geen associatie bij individuen zonder IHD vóór baseline.
• In de CCHS was er geen verband tussen FH mutaties en IS risico (P=0.61), maar er was een trend tot een verhoogd risico op MI bij FH mutatiedragers, hoewel niet statistisch significant (P=0.08).
• In een Mendeliaanse randomisatieanalyse, waarbij individuen van de CGPS en CCHS werden gecombineerd, was de observationele HR voor IS voor een 1 mmol/L hogere plasmaconcentratie van LDL-c 1.09 (95%CI: 1.05-1.13) en het genetische causale risico ratio was 1.11 (95% CI: 0.62-2.02) voor IS en 1.45 (95% CI: 1.08-1.93) voor MI.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op Circulation 2018