Een PCSK9 remmer verlaagt LDL-c bij patiënten met genmutaties die FH veroorzaken
Alirocumab efficacy in patients with double heterozygous, compound heterozygous, or homozygous familial hypercholesterolemia
Introductie en methoden
Heterozygote en homozygote familiare hypercholesterolemie (FH) worden veroorzaakt door mutaties in de genen voor de LDL-receptor (LDLR), apolipoproteïne B (APOB) en PCSK9. Beide aandoeningen worden gekenmerkt door hoge niveaus van LDL-c en een verhoogd risico op CVD [1]. Resterende LDLR-pathway-activiteit correleert met de ernst van de ziekte en de respons op sommige lipideverlagende middelen en LDL-c-niveaus zijn de belangrijkste determinanten van het CVD risico en niet het genetische defect op zich [2].
In deze studie werd het behandeleffect van alirocumab beoordeeld bij patiënten met FH en >1 mutatie die dubbele heterozygoten, samengestelde heterozygoten of homozygoten waren. Voor dit doel werd van DNA-monsters, van patiënten met een diagnose van FH die waren geïncludeerd in 6 klinische trials, de sequentie bepaald van mutaties in genen die verantwoordelijk zijn voor FH (LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1 en signaaltransducerend adaptoreiwit 1). De trials omvatten 1 fase 2 onderzoek en 5 fase 3 klinische trials van het ODYSSEY programma [3-7].
De klinische diagnose was gebaseerd op de Simon Broome criteria voor definitieve FH of de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie/Dutch Lipid Network [8,9]. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid in de fase 3 onderzoeken was het percentage vermindering van LDL-c vanaf de start tot week 24.
Belangrijkste resultaten
- Van de 1191 patiënten waarvan de sequentie is bepaald, hadden 20 patiënten >1 mutatie van belang (dubbele heterozygoten: n=7; samengestelde heterozygoten: n=10; homozygoten: n=3).
- Een LDL-c-verlaging van ≥15% in week 12 of 24 werd waargenomen bij patiënten die alirocumab 75/150 of 150 mg Q2W hadden gekregen (n=11).
- In week 12 werd een LDL-c-verlaging van 21.7% tot 63.9% met alirocumab-behandeling waargenomen bij alle patiënten behalve 1, maar deze patiënt had een LDL-c-verlaging van 34.3% in week 24. Dit was 8.8% tot 65.1 % bij andere patiënten in week 24.
- Behandeling met alirocumab verminderde de LDL-c niveaus met respectievelijk 39.3% tot 55.7% en 55.1% tot 62.0% bij patiënten met dubbele heterozygote mutaties (APOB defect/LDLR negatief en APOB defect/LDLR defect, n=3) in week 12 en 24.
- LDL-c verminderingen bij patiënten met samengestelde heterozygote mutaties (LDLR defect/LDLR negatief en LDLR defect/LDLR defect, n=4) waren respectievelijk 21.7% tot 63.9% en 8.8% tot 65.1% na week 12 en 24.
- Bij patiënten met homozygote mutaties (LDLR defect, LDLRAP1 negatief, n=2), waren LDL-c niveaus verlaagd met 22.9% of toegenomen met 7.1% in week 12 en met 11.9% tot 34.3% verminderd in week 24.
- Verminderingen met alirocumab-behandeling in week 12 en 24 werden ook waargenomen over de mutatieachtergronden in niveaus van ApoB, Lp(a), niet-HDL-c en triglyceriden.
- De percentages van behandelgerelateerde bijwerkingen in het algehele cohort waarin de sequentie was bepaald waren vergelijkbaar voor alirocumab (82.9%) versus vergelijker (83.3%, vergelijker bevatte zowel placebo als ezetimibe).
Conclusie
Een klinisch betekenisvolle LDL-c-verlagende activiteit werd waargenomen bij patiënten die alirocumab kregen en die dubbel of samengesteld heterozygoot zijn, of homozygoot voor genen die FH veroorzaken, zoals LDLR, APOB, PCSK9 en LDLRAP1. LDL-c-verlagende activiteit van alirocumab in patiënten met deze mutaties is waarschijnlijk toe te schrijven aan de aanwezigheid van minstens 1 gedeeltelijk functioneel allel. In de toekomst kan de impact van zeldzame mutatiesoorten beter worden beoordeeld in specifiek ontworpen onderzoeken met behulp van een placebo-fase benadering, waarbij elke patiënt als zijn eigen controle dient.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: