Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Een PCSK9 remmer verlaagt LDL-c bij patiënten met genmutaties die FH veroorzaken

Alirocumab efficacy in patients with double heterozygous, compound heterozygous, or homozygous familial hypercholesterolemia

Hartgers ML, Defesche JC, Langslet G, et al. - J Clin Lipidol 2018;12:390–396

Introductie en methoden

Heterozygote en homozygote familiare hypercholesterolemie (FH) worden veroorzaakt door mutaties in de genen voor de LDL-receptor (LDLR), apolipoproteïne B (APOB) en PCSK9. Beide aandoeningen worden gekenmerkt door hoge niveaus van LDL-c en een verhoogd risico op CVD [1]. Resterende LDLR-pathway-activiteit correleert met de ernst van de ziekte en de respons op sommige lipideverlagende middelen en LDL-c-niveaus zijn de belangrijkste determinanten van het CVD risico en niet het genetische defect op zich [2].

In deze studie werd het behandeleffect van alirocumab beoordeeld bij patiënten met FH en >1 mutatie die dubbele heterozygoten, samengestelde heterozygoten of homozygoten waren. Voor dit doel werd van DNA-monsters, van patiënten met een diagnose van FH die waren geïncludeerd in 6 klinische trials, de sequentie bepaald van mutaties in genen die verantwoordelijk zijn voor FH (LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1 en signaaltransducerend adaptoreiwit 1). De trials omvatten 1 fase 2 onderzoek en 5 fase 3 klinische trials van het ODYSSEY programma [3-7].

De klinische diagnose was gebaseerd op de Simon Broome criteria voor definitieve FH of de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie/Dutch Lipid Network [8,9]. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid in de fase 3 onderzoeken was het percentage vermindering van LDL-c vanaf de start tot week 24.

Belangrijkste resultaten

Conclusie

Een klinisch betekenisvolle LDL-c-verlagende activiteit werd waargenomen bij patiënten die alirocumab kregen en die dubbel of samengesteld heterozygoot zijn, of homozygoot voor genen die FH veroorzaken, zoals LDLR, APOB, PCSK9 en LDLRAP1. LDL-c-verlagende activiteit van alirocumab in patiënten met deze mutaties is waarschijnlijk toe te schrijven aan de aanwezigheid van minstens 1 gedeeltelijk functioneel allel. In de toekomst kan de impact van zeldzame mutatiesoorten beter worden beoordeeld in specifiek ontworpen onderzoeken met behulp van een placebo-fase benadering, waarbij elke patiënt als zijn eigen controle dient.

Referenties

Toon referenties

Vind dit artikel online op J Clin Lipidol 2018