Een PCSK9 remmer verlaagt LDL-c bij patiënten met genmutaties die FH veroorzaken
Alirocumab efficacy in patients with double heterozygous, compound heterozygous, or homozygous familial hypercholesterolemia
Literatuur - Hartgers ML, Defesche JC, Langslet G, et al. - J Clin Lipidol 2018;12:390–396Introductie en methoden
Heterozygote en homozygote familiare hypercholesterolemie (FH) worden veroorzaakt door mutaties in de genen voor de LDL-receptor (LDLR), apolipoproteïne B (APOB) en PCSK9. Beide aandoeningen worden gekenmerkt door hoge niveaus van LDL-c en een verhoogd risico op CVD [1]. Resterende LDLR-pathway-activiteit correleert met de ernst van de ziekte en de respons op sommige lipideverlagende middelen en LDL-c-niveaus zijn de belangrijkste determinanten van het CVD risico en niet het genetische defect op zich [2].
In deze studie werd het behandeleffect van alirocumab beoordeeld bij patiënten met FH en >1 mutatie die dubbele heterozygoten, samengestelde heterozygoten of homozygoten waren. Voor dit doel werd van DNA-monsters, van patiënten met een diagnose van FH die waren geïncludeerd in 6 klinische trials, de sequentie bepaald van mutaties in genen die verantwoordelijk zijn voor FH (LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1 en signaaltransducerend adaptoreiwit 1). De trials omvatten 1 fase 2 onderzoek en 5 fase 3 klinische trials van het ODYSSEY programma [3-7].
De klinische diagnose was gebaseerd op de Simon Broome criteria voor definitieve FH of de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie/Dutch Lipid Network [8,9]. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid in de fase 3 onderzoeken was het percentage vermindering van LDL-c vanaf de start tot week 24.
Belangrijkste resultaten
- Van de 1191 patiënten waarvan de sequentie is bepaald, hadden 20 patiënten >1 mutatie van belang (dubbele heterozygoten: n=7; samengestelde heterozygoten: n=10; homozygoten: n=3).
- Een LDL-c-verlaging van ≥15% in week 12 of 24 werd waargenomen bij patiënten die alirocumab 75/150 of 150 mg Q2W hadden gekregen (n=11).
- In week 12 werd een LDL-c-verlaging van 21.7% tot 63.9% met alirocumab-behandeling waargenomen bij alle patiënten behalve 1, maar deze patiënt had een LDL-c-verlaging van 34.3% in week 24. Dit was 8.8% tot 65.1 % bij andere patiënten in week 24.
- Behandeling met alirocumab verminderde de LDL-c niveaus met respectievelijk 39.3% tot 55.7% en 55.1% tot 62.0% bij patiënten met dubbele heterozygote mutaties (APOB defect/LDLR negatief en APOB defect/LDLR defect, n=3) in week 12 en 24.
- LDL-c verminderingen bij patiënten met samengestelde heterozygote mutaties (LDLR defect/LDLR negatief en LDLR defect/LDLR defect, n=4) waren respectievelijk 21.7% tot 63.9% en 8.8% tot 65.1% na week 12 en 24.
- Bij patiënten met homozygote mutaties (LDLR defect, LDLRAP1 negatief, n=2), waren LDL-c niveaus verlaagd met 22.9% of toegenomen met 7.1% in week 12 en met 11.9% tot 34.3% verminderd in week 24.
- Verminderingen met alirocumab-behandeling in week 12 en 24 werden ook waargenomen over de mutatieachtergronden in niveaus van ApoB, Lp(a), niet-HDL-c en triglyceriden.
- De percentages van behandelgerelateerde bijwerkingen in het algehele cohort waarin de sequentie was bepaald waren vergelijkbaar voor alirocumab (82.9%) versus vergelijker (83.3%, vergelijker bevatte zowel placebo als ezetimibe).
Conclusie
Een klinisch betekenisvolle LDL-c-verlagende activiteit werd waargenomen bij patiënten die alirocumab kregen en die dubbel of samengesteld heterozygoot zijn, of homozygoot voor genen die FH veroorzaken, zoals LDLR, APOB, PCSK9 en LDLRAP1. LDL-c-verlagende activiteit van alirocumab in patiënten met deze mutaties is waarschijnlijk toe te schrijven aan de aanwezigheid van minstens 1 gedeeltelijk functioneel allel. In de toekomst kan de impact van zeldzame mutatiesoorten beter worden beoordeeld in specifiek ontworpen onderzoeken met behulp van een placebo-fase benadering, waarbij elke patiënt als zijn eigen controle dient.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: