PCSK9 RNA-interferentiemiddel nu getest in uiteenlopende dyslipidemiepopulaties

Nieuwe data en analyses uit het ORION-ontwikkelprogramma voor inclisiran zijn gepresenteerd op het National Lipid Association (NLA) 2018 Scientific Sessions, gehouden in Las Vegas, NV. Meerdere studies in het ORION-ontwikkelprogramma laten zien dat het voorgestelde doseringsschema waarschijnlijk hetzelfde kan zijn voor een brede range aan dyslipidemiepatiëntpopulaties, waaronder de moeilijk te behandelen patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie (HoFH) en andere subgroepen.

Inclisiran is een GalNAc-geconjugeerd RNA-interferentiemiddel in ontwikkeling, dat de aanmaak van PCSK9-eiwit in levercellen remt, waardoor de LDL-receptor-turnover in de levercel vermindert, en het plasma LDL-c niveau verlaagt.

Dr. David Kallend, MBBS, Chief Medical Officer avn The Medicines Company, presenteerde data ddie aantonen dat het doseringsschema van inclisiran (300 mg injectie, toegediend op dag 1, dag 90 en elke zes maanden daarna) aanzienlijke PCSK9- en LDL-c-verlaging gaf in patiënten met HoFH en primaire dyslipidemie, evenals in verschillende subgroepen, zoals patiënten met nierfalen en diabetes. De data laten zien dat inclisiran LDL-c verlaagde met meer dan 50% in diverse dyslipidemiepatiëntpopulaties en -subgroepen, en tot 44% in HoFH patiënten.

Professor John J.P. Kastelein, hoofd van de afdeling Vasculaire Geneeskunde van het AMC in Amsterdam, en voorzitter van de ORION-1 en ORION-9, ORION-10 en ORION-11 Steering Committees, zei in een persbericht: “Nieuwe behandelingen zijn nodig om HoFH patiënten te behandelen, omdat zij niet reageren of intolerant zijn voor de huidige manieren om hun LDL-c niveau te beheersen. De eenvoud en het gemak van een one-size-fits-all doseringsschema, zonder de noodzaak voor dosisaanpassing, is een zeer aantrekkelijke therapeutische optie voor gezondheidszorgprofessionals, en het zou een significant verschil kunnen maken in de drukke klinische praktijk.”

Dr. Kallend voegt eraan toe: “De data die zijn gepresenteerd bevestigen de consistente effectiviteit van het doseringsschema van inclisiran in allerlei patiëntpopulaties en subgroepen, zonder dat zorgen over de veiligheid in enige groep zijn ontstaan.”

ORION-1 was een placebo-gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde fase II studie van een enkele of meerdere subcutane injecties van inclisiran in totaal 501 patiënten met atherosclerotische cardiovasculaire ziekte (ASCVD), of ASCVD-risico-equivalenten (bijvoorbeeld diabetes of FH), en verhoogd LDL-c ondanks maximaal getolereerde dosis LDL-c-verlagende therapie. De studie vergeleek het effect van verschillende doses inclisiran en evalueerde het potentieel van een niet-frequent doseringsschema. Het primaire eindpunt van de studie was het percentage verandering in LDL-c vanaf baseline op dag 180. ORION-2 is een nog lopende open-label pilotstudie met één behandelarm, waarin patiënten met genetisch bevestigd HoFH inclisiran krijgen. Het primaire eindpunt is percentage verandering van LDL-c vanaf baseline tot dag 90 en dag 180. ORION-5 loopt ook nog en richt zich ook op HoFH-patiënten, terwijl ORION-9 patiënten met heterozygoot FH includeert.

ORION-7 was een fase I, open-label, parallelgroepstudie die de veiligheid, verdraagbaarheid, de farmacokinetiek en farmacodynamiek van een enkele 300 mg dosis evalueerde in patiënten met milde, matige of ernstige nierstoornis, ten opzichte van mensen met normale nierfunctie. Het primaire eindpunt van de studie was om de impact van een nierstoornis op de farmacokinetiek van inclisiran te bepalen en om dosisaanbevelingen op te stellen voor deze patiënten. Van alle studies die worden uitgevoerd met inclisiran, worden ook 5 patiëntjaren veiligheidsdata verzameld.

Bron: persbericht The Medicines Company, 30 april 2018