Bètablokkertherapie gebaseerd op genotype om atriumfibrilleren bij HF patiënten te voorkomen

Gepresenteerd tijdens ESC Heart Failure 2018 in Wenen, door William Abraham (Columbus, VS)

Introductie en methoden

De β-1 adrenerge receptor bestaat in verschillende genetische polymorfismen, die hun functie beïnvloeden. Een gebruikelijk polymorfisme is een guanine in plaats van een cytosine op nucleotide positie 1165 van het gen, wat resulteert in glycine in plaats van arginine op aminozuurpositie 389. Een verandering van β1-389Arg in β1-389Gly verandert de bindingsaffiniteit voor norepinefrine, de signaaltransductiecapaciteit, en leidt tot constitutief actieve receptoren. Bucindolol is een therapie die twee unieke eigenschappen heeft die specifiek zijn voor 389Arg- β1-adrenerge receptoren, namelijk de matig sympatholytische en inverse agonistische effecten.

De BESTE DNA studie had dit genotype-specifieke effect van bucindolol al bestudeerd. Bij patiënten die homozygoot waren voor β1-389Arg verlaagde bucindolol significant het risico op atriumfibrilleren (HR: 0.26, 95%CI: 0.12-0.57, P=0.0003), terwijl deze risicoreductie volledig afwezig was bij dragers van minstens één β1-389Gly allel. De interactie van het behandeleffect met het genotype was inderdaad significant.

De GENETIC-AF studie was opgezet om de hypothese te testen dat bucindolol het terugkeren van symptomatische atriumfibrilleren (AF)/atriale flutter (AFl) zou verminderen bij patiënten met HF en het β1-389 Arg/Arg-genotype in vergelijking met metoprololsuccinaat. Patiënten werden gedurende 24 weken gevolgd, waarna patiënten de kliniek elke 12 weken bezochten in de behandelverlengingsperiode bezochten. De studie werd opgezet als een fase 2b/3 naadloos ontwerp, wat betekent dat de studie ofwel gestopt zou worden, ofwel naadloos over zou gaan naar een fase 3 trial, na een tussentijdse fase 2 analyse. Het primaire eindpunt was de eerste keer dat AF, AFl of totale mortaliteit (ACM) plaatsvond.

De studie werd voltooid als een fase 2 studie, zonder overgang naar fase 3. De studie was gepowered voor een volledige fase 3 populatie, waardoor de fase 2b populatie onderpowered was.

Belangrijkste resultaten

• Het primaire eindpunt verschilde niet significant tussen met bucindolol en metoprolol behandelde patiënten (54.5% vs 52.6%, HR: 1.01, 95%CI: 0.71-1.42).
• In het VS cohort werd een trend voor voordeel voor de primaire uitkomst waargenomen (60% vs. 55%, HR: 0.70, 95%CI: 0.41-1.19).
• Een subanalyse van AF belasting (één AF event=AF belasting ≥ uren/dag) toonde geen significant verschil bij het analyseren van het volledige cohort (74% vs 69%, HR: 0.75, 95%CI: 0.43-1.32), en een trend bij het analyseren van het VS cohort (78% vs. 63%, HR: 0.49, 95%CI: 0.24-1.04).
• Bijwerkingen waren vergelijkbaar in beide behandelgroepen, met als opmerkelijke uitzondering minder bradycardie in de bucindololgroep (3.7% vs. 12.0%).
• Een vooraf gespecificeerde regionale analyse liet zien dat de vier landen die hebben bijgedragen in de meeste patiënten (Nederland, Polen, Servië en de VS) het grootste effect lieten zien. In Canada en Hongarije werd een potentieel risico van behandeling met bucindolol gezien. Analyse suggereerde dat deze verschillen gerelateerd waren aan de tijd van HF diagnose in relatie tot randomisatie.

Conclusies

Farmacogenetische gebaseerde bucindololbehandeling verminderde niet het heroptreden van AF/AFl/ACM in vergelijking met de actieve vergelijkende metoprolol in het totale cohort van HFpatiënten die homozygoot waren voor β1-389 Arg/Arg in de GENETIC-AF studie. Trends in een voordeel van de behandeling met bucindolol werden echter waargenomen in enkele grote subpopulaties. Het veiligheidsprofiel van bucindolol was vergelijkbaar met dat van metoprolol. Op dit moment is de studie niet overgegaan van een fase 2b naar een fase 3 onderzoek, maar deze resultaten verdienen nader onderzoek in een fase 3 onderzoek met een geherdefinieerde populatie, namelijk patiënten met HFrEF (LVEF<0.40), HFmrEF (LVEF ≥0.40) en <0.50) als DTRI >-30 dagen, symptomatisch paroxysmaal/persistent AF ≤180 dagen na randomisatie en met het β1-389 Arg/Arg-genotype.

Discussie

De discussant noemde dit een extreem belangrijke studie, omdat de kruising van AF en HF zowel belangrijk als gevaarlijk is. Het is de eerste genetisch gebaseerde studie in HF en daarom een mijlpaalstudie. We moeten dit adaptieve trialontwerp vaker volgen, want als we naadloos kunnen overgaan naar fase 3, zouden we dit moeten doen om tijd te besparen.

Hij stelde de vraag waarom patiënten met HFrEF en HFmrEF gemengd waren, omdat we weten dat ze biologisch verschillen. Het antwoord was dat dit de klinische praktijk weerspiegelde. Hij vroeg zich ook af welke kenmerken de VS patiënten hadden vergeleken met de andere nationaliteiten. Een aanwijzing voor de verschillende resultaten in de bestudeerde landen kan liggen in een andere inclusie, mogelijk vanwege de specialiteit van de deelnemende artsen (elektrofysiologen), wat mogelijk heeft geleid tot meer patiënten met langdurige AF in sommige landen. De tijd tussen HF diagnose en AF is van belang, wat kwam er als eerste? De pathofysiologie verschilt tussen de situaties waarin de een of de ander eerst komt; als AF al een lange tijd bestaat, ontwikkelt zich een ander type HF en dit kan anders resulteren in verschillen op de behandeling.

Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het ESC Heart Failure congres 2018 verstrekte informatie.