Orale microsomaal triglyceride transfer eiwitremmer resulteert in voordeel in HoFH
In patiënten met HoFH resulteerde lomitapide in een significante vermindering van LDL-c levels en in het behalen van het EAS doel in veel patiënten, terwijl CV event aantallen correleerden met LDL-c niveaus.
Target achievement and cardiovascular event rates with Lomitapide in homozygous Familial HypercholesterolaemiaLiteratuur - Blom DJ, Cuchel M, Ager M, et al. - Journal of Rare Diseases 2018;13:96
Introductie en Methoden
Volgens de aanbevelingen van de European Atherosclerosis Society (EAS) zouden patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie (HoFH) behandeld moeten worden naar hetzelfde LDL-c doel als andere hypercholesterolemie patiënten, wat echter niet realistisch is in de meerderheid van HoFH patiënten met huidig beschikbare standaard therapieën [1]. Lomitapide, een orale microsomaal triglyceride transfer eiwitremmer, is goedgekeurd als aanvullende therapie in volwassen patiënten met HoFH {2,3].
In deze retrospectieve analyse werd het aantal HoFH patiënten bepaald die lomitapide ontvingen en het EAS doel (LDL-c niveau ≤70 mg/dL) behaalden. Hiervoor werden data van twee lomitapide studies gebruikt: een enkele-arm, open label, fase 3 klinische trial van lomitapide in volwassen patiënten met HoFH [2], en een enkele-arm extensie van de studie [3]. In beide studies werd lomitapide dosis langzaam verhoogd van 5 mg tot een maximum van 60 mg/dag en werd gegeven bovenop standaardtherapie tot week 26. Het primaire eindpunt was de gemiddelde percentuele verandering in LDL-c niveau van baseline tot week 26, waarna patiënten op lomitapide bleven tot week 78 voor veiligheidsbepaling.
Bovendien werden CV event aantallen in patiënten die lomitapide ontvingen vergeleken met gepubliceerde data: de publicatie van Duell et al., met HoFH patiënten, die mipomersentherapie ontvingen voor ten minste 12 maanden [4] en de publicatie van Raal et al., met een cohort van HoFH patiënten, die behandeld werden met evolocumab [5]. MACE was gedefinieerd als CV sterfte, niet-fataal myocardinfarct, coronaire revascularisatie, instabiele angina en/of ischemische beroerte.
Belangrijkste resultaten
- In de fase 2 studie (n=29) was het baseline gemiddelde LDL-c 336 ±114 mg/dL (8.70 ± 2.95 mmol/L), dat verlaagd werd met lomitapide behandeling (mediane dosis 40 mg) met een gemiddelde van 50.7% in week 26, en meer dan de helft van de patiënten behaalde een doel LDL-c niveau <100 mg/dL ten minste één keer na 26 weken.
- Verder behaalde 28% van de patiënten het doel van <70 mg/dl ten minste één keer na 26 weken, en 39% van degenen die in de studie bleven na 78 weken behaalden dit doel ook.
- Van de 23 patiënten aan het einde van de fase 3 studie gingen 19 verder in de extensietrial en 16 voltooiden het einde van alle studiebepalingen. De lomitapide LDL-c-verlagende effectiviteit werd vastgehouden tijdens de extensiestudie (LDL-c verlaging van 45.5% op week 126).
- 42% van de patiënten in de extensietrial behaalden het <70 mg/dL doel ten minste één keer na 126 weken, en 58% behaalden het zelfde doel ten minste één keer na 256 weken.
- De MACE precentages in de lomitapide trials waren 1.7 events/1,000 behandelmaanden, wat gelijk is aan 2.0% jaarlijkse events. In de mipomersen studie was het percentage 9.5 MACE events/1,000 maanden, wat gelijk is aan 11.4% jaarlijkse events en in de evolocumab trial was het aantal 1.8 MACE events/1,000 maanden, wat gelijk is aan 2.1 jaarlijkse events.
Conclusie
In patiënten met HoFH leidde lomitapide tot een significante vermindering van LDL-c niveaus en tot het behalen van het EAS doel in ongeveer de helft van de lomitapide-behandelde patiënten na ten minste 2 jaar behandeling. CV event aantallen correleerden met LDL-c niveaus.
Referenties
1. Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN, et al. European Atherosclerosis Society Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the consensus panel on familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2014;35:2146–57.
2. Cuchel M, Meagher EA, du Toit Theron H, et al. Phase 3 Ho FHLSi. Efficacy and safety of a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a single-arm, open-label, phase 3 study. Lancet. 2013;381:40–6.
3. Blom DJ, Averna MR, Meagher EA, et al. Long-term efficacy and safety of the microsomal triglyceride transfer protein inhibitor Lomitapide in patients with homozygous familial hypercholesterolemia. Circulation. 2017;136:332–5.
4. Duell PB, Santos RD, Kirwan BA, et al. Long term mipomersen treatment is associated with a reduction in cardiovascular events in patients with familial hypercholesterolemia. J Clin Lipidol. 2016;10:1011–21.
5. Raal FJ, Hovingh GK, Blom D, et al. Long-term treatment with evolocumab added to conventional drug therapy, with or without apheresis, in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: an interim subset analysis of the open-label TAUSSIG study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017
Download de slideVind dit artikel online op Journal of Rare Diseases